חקירת מעכבי SGLT2 באי ספיקת לב
US פארם . 2023;48(3):45-48.
תקציר: אי ספיקת לב עם שבר פליטה משומר (HFpEF) היא מחלה כרונית שעולה בשכיחות ותורמת לשכיחות הכוללת של אי ספיקת לב. מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2i) הוכנסו לטיפול רפואי מכוון הנחיות לאי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת ונוספו להנחיות HFpEF על סמך ניסויים נוספים. כאפקט כלל-מעמדי, הוכח כי SGLT2i מפחית את המכלול של אשפוזים ומוות קרדיווסקולרי בחולים עם HFpEF. תוצאות אלו מספקות עדות להרחבת השימוש ב-SGLT2i בתת-קבוצת שברי הפליטה המשומרת של חולי אי ספיקת לב.
אי ספיקת לב (HF) היא מצב מחלה שכיח יותר ויותר וצפוי להשפיע על יותר מ-8 מיליון אנשים מעל גיל 18 עד 2030. 1 התמותה מ-HF היא משמעותית, כאשר הטיפולים התרופתיים הנוכחיים מכוונים למקד גורמי סיכון HF ולשפר את ההישרדות; עם זאת, ישנם נתונים המצביעים על כך ששיפורים אלה בהישרדות 'יכולים להתייצב עם הזמן'. 1 השכיחות של HF עם שבר פליטה משומר (HFpEF), המוגדר כ-EF ≥50%, עולה ונחשב כמניע את העלייה הכוללת של HF. 1 גורמי סיכון ל-HFpEF לעומת HF עם מקטע פליטה מופחת (HFrEF) כוללים גיל מבוגר, נשים, יתר לחץ דם, השמנת יתר ואנמיה, כאשר גורמים כמו סוכרת, מחלת לב כלילית, עישון ויתר לחץ דם תורמים לסיכון הכולל ל-HF. 1 טיפול מכוון ל-HFrEF מוגדר היטב; עם זאת, הגישה ל-HFpEF פחות ברורה.
מנגנון פעולה
מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2i) נכללו לאחרונה בהנחיות הטיפול בשל מופחתת האשפוזים בשל HF ותמותה קרדיווסקולרית (CV) בחולים עם HFpEF. 2 מלבד בקרת לחץ דם נאותה, SGLT2i הם הטיפול הישיר היחיד המוכר בהנחיות להפחתת התמותה ב-HFpEF. חומרים אלה פועלים על ידי חסימת חלבון SGLT2 בצינורית הפרוקסימלית של הנפרון, ומפחיתים את כמות הגלוקוז והנתרן שנספגים מחדש בדם. עיכוב זה גורם לגליקוזוריה וכתוצאה מכך לנטריאוזיס, בסופו של דבר מוריד את ריכוזי הגלוקוז בסרום. 3 בעוד שהתוצאה האנטי-היפרגליקמית המושגת עם תרופות אלו חשובה, מספר השפעות הגנה על הלב של SGLT2i הוכחו בחולי HF ללא קשר לנוכחות סוכרת. השפעות חיוביות אלו כוללות הורדת לחץ דם, נטריאוזיס ומשתן, שיפור חילוף החומרים באנרגיה הלבבית, מניעת דלקת, שיפור בקרת הגלוקוז וירידה במשקל. 4 הוצעו מספר מנגנונים פוטנציאליים, המכוונים לגורמי סיכון HF כדי לייצר השפעות מגנות לב. מאמר זה בוחן את העדויות לתועלת עבור SGLT2i בחולים עם HFpEF.
ההשפעות הלבביות של SGLT2i ב-HFrEF הוכחו ללא קשר למצב הסוכרת. התוצאות הקרדיווסקולריות והכליות בחולים עם אי ספיקת לב (EMPEROR-Reduced) וה-Dapagliflozin בחולים עם אי ספיקת לב ומחקרים מופחתים של Ejection Fraction (DAPA-HF) היו יסודיים בהרחבת השימוש ב-SGLT2i בחולים עם HFrEF אך ללא סוכרת. 5.6 Dapagliflozin ו-Empagliflozin שניהם הדגימו הפחתה משמעותית במוות CV. 5.6 בנוסף, אמפגליפלוזין היה עדיף בהפחתת אשפוזים עבור HF, ודאפגליפלוזין הפחית את שיעורי החמרה ב-HF. 5.6 תוצאות אלו הביאו להכללה של SGLT2i בהנחיות HFrEF כסוכני קו ראשון עם המלצה מסוג I בשלב C או D HFrEF. 2 זו הייתה תוספת משמעותית לטיפול HFrEF; עם זאת, לא ניתן לבצע אקסטרפולציה של התוצאות לחולי HFpEF עקב מאפייני הרקע של אוכלוסיות הניסוי.
מאחר שסוכנים אלה התקבלו במידה רבה בטיפול HFrEF, ההמלצות ל-HFpEF עדיין לא ברורות. במאמץ להעריך SGLT2i באוכלוסיות HFpEF, נערכו אפוא מספר ניסויים אקראיים כדי להעריך את היעילות והתועלת הכוללת בתת-קבוצת מחלה זו.
ניסויים אקראיים
הניסויים הקליניים הרלוונטיים שמעריכים עדויות ל-SGLT2i ב-HFpEF מוצגים ב שולחן 1 . ה-EMPEROR-Preserved היה הניסוי הראשון לציון דרך עבור SGLT2i באוכלוסיית HF עם מקטע פליטת חדר שמאל (LVEF) של מעל 40%. 7 הניסוי האקראי, כפול סמיות, מונחה אירועים השווה בין 10 מ'ג ל-empagliflozin לפלצבו, תוך הערכת התוצאה העיקרית המשולבת של מקרי מוות ממחלות לב או אשפוזים עבור HF. בסך הכל ל-66.8% מהחולים היה EF ≥50%, ולפחות ממחצית (49%) מהמשתתפים בניסוי אבחנה של סוכרת. ניסוי זה הוכיח את עדיפותו של אמפגליפלוזין על פני פלצבו, שכן לקבוצת הניסוי היה סיכון יחסי נמוך ב-21% לתוצאה הראשונית המשולבת (6.9 לעומת 8.7 אירועים ל-100 שנות מטופל; יחס סיכון [HR], 0.79; 95% CI 0.69 -0.90; P <.001). תוצאה זו נבעה מסיכון נמוך ב-29% לאשפוזים בקבוצת ה-Empagliflozin (HR 0.71; 95% CI 0.60-0.83), מכיוון ש-Empagliflozin לא הפחית באופן משמעותי את מקרי המוות של קורות החיים בלבד. היתרונות המופקים מ-empagliflozin באוכלוסייה זו מעדיפים את השימוש ב-SGLT2i בחולים עם HFpEF. 7
תסמיני HF ומגבלות גופניות הוערכו באוכלוסיית HFpEF שחולקה באקראי ל-dapagliflozin או פלצבו בניסוי PRESERVED-HF. 8 הניסוי השתמש בציון הסיכום הקליני של שאלון קרדיומיופתיה של קנזס סיטי (KCCQ-CS) שנמדד לאחר 12 שבועות כתוצאה העיקרית של עניין. זה הוערך באוכלוסיית חולים עם EF ממוצע כולל של 60% ומשך HF בסביבות 3 שנים. ה-KCCQ הוא שאלון סטנדרטי בינלאומי שמולא על ידי מטופלים, המאפשר למתרגלים לכמת את ההשפעה של HF על מצבו הבריאותי של המטופל (תסמינים, תפקוד ואיכות חיים). 9 ציון הסיכום הקליני הוא ממוצע ספציפי יותר של מגבלה גופנית וסך הסימפטומים. 9 לכל תחום ניתן ציון של 0 עד 100, כאשר 0 הוא הגרוע ביותר ו-100 הוא הסטטוס הטוב ביותר, ושיפור משמעותי מבחינה קלינית הוא עלייה של ≥5 נקודות. 9 Dapagliflozin 10 מ'ג שיפר את התסמינים הכוללים בציון התסמינים הכולל של KCCQ (KCCQ-TSS) (גודל אפקט, 5.8 נקודות; 95% CI 2.0-9.6, P = .003) ומגבלות פיזיות (גודל ההשפעה עבור KCCQ-PL, 5.3 נקודות ( 95% CI 0.7-10.0, P = .026). תוצאות אלו היו עקביות עבור כל החולים שנכללו בניסוי, ללא קשר למצב הסוכרת. 8
Canagliflozin הוכיח באופן דומה שיפור משמעותי באיכות החיים של חולי HF (הן HFrEF והן HFpEF), והמחיש בנוסף לכך שהיתרונות יכולים להתרחש 'כבר שבועיים לאחר התחלת הטיפול'. 10 זה הוכח בניסוי החדשני של CHIEF-HF שהשתמש בתכנון מחקר מבוזר ומרוחק כדי להעריך את ה-KCCQ-TSS לאחר 12 שבועות בחולים שהוחזקו באקראי ל-canagliflozin 100 מ'ג או פלצבו. Canagliflozin הועדף על ידי שיפור ממוצע של 4.3 נקודות בסולם KCCQ-TSS בהשוואה לפלסבו (95% CI 0.8-7.8; P = .016), גם שיפור איכות החיים, המגבלה הפיזית וציוני הצעדים היומיים הכוללים. למרות שלא הוערכו תוצאות קליניות, הן PRESERVED-HF והן CHIEF-HF מוכיחות את היתרונות של SGLT2i על תוצאות אורח החיים של המטופל. 10
הניסוי האחרון הוא Dapagliflozin באי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת או נשמר (DELIVER), הערכת דפאגליפלוזין 10 מ'ג מדי יום לעומת פלצבו. אחד עשר המטופלים היו בני 40 ומעלה ונכללו אם הם ייצבו HF עם LVEF של מעל 40%, עדות למחלת לב מבנית, רמה מוגברת של פפטיד נטריאורטי ותסמיני HF של New York Heart Association (NYHA) Class II-IV. החוקרים כללו תת-קבוצות ייחודיות של חולים, כגון אלו עם EF שהחלים, אשר בעבר היה להם EF <40% כל עוד הוא היה מעל 40% עם תחילת הניסוי. חולים נרשמו הן כאשפוזים והן במהלך האשפוז עבור HF; עם זאת, אחוז החולים בכל קטגוריה לא צוין. ה-LVEF הממוצע בקבוצת ה-Empagliflozin היה 54.0±8.6% והיה 54.3±8.9% בקבוצת הפלצבו. הפירוק של EFs היה 33.7% מהחולים הכוללים עם LVEF של 41% עד 49%, 36% עם EF של 50% עד 59% ו-30.1% עם EF ≥60%. Dapagliflozin 10 מ'ג ליום או פלצבו נחקר בנוסף לטיפול HF רגיל, כולל למעלה מ-70% מהחולים על משתן לולאה או חוסם בטא, ואחרים על חוסם מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) או אנטגוניסט לקולטני מינרלוקורטיקואידים (MRA). ). התוצאה העיקרית הייתה שילוב של החמרה של HF או מוות CV. התוצאות היו דומות לניסוי EMPEROR-Preserved, והדגימו ירידה משמעותית של 18% באשפוזי HF עם dapagliflozin (HR 0.82; 95% CI 0.73-0.92, P <.001) וללא הבדל משמעותי במוות קרדיווסקולרי. בתת-קבוצת המטופלים עם EF מעל 60%, התוצאות עבור התוצאה העיקרית המרוכבת היו עקביות עם הממצאים הכוללים. ניסויים קודמים הצביעו על כך שהתועלת של SGLT2i נחלשת כאשר ה-EF הוא מעל 60%, ולכן DELIVER מספק תוצאות ייחודיות המצביעות על כך שניתן לבצע אקסטרפולציה נוספת של חומרים אלו לאלה עם תסמינים גבוהים יותר של EF ו-NYHA Class II עד IV. 12 DELIVER חיזק את התוצאות של EMPEROR-Preserved ותמך עוד יותר בשימוש ב-SGLT2i להפחתת האשפוזים ב-HFpEF. אחד עשר
מטה-אנליזה נערכה כדי להעריך את SGLT2i על התוצאה העיקרית של שילוב של זמן עד למוות CV או אשפוז ראשון עבור HF. 12 תוצאות EMPEROR-Preserved ו- DELIVER הוערכו כניסויים המשמעותיים בחולי HFpEF; המחברים כללו גם DAPA-HF, EMPEROR-Reduced ו-SOLOIST-WHF כדי להגביר את הכוח להעריך נקודות קצה קליניות שונות. רוב המטופלים בכל הניסויים חוו תסמינים של NYHA Class II, היו בעלי הורמון BNP חציוני N-terminal (NT)-pro שנע בין 974 pg/mL ל-1910 pg/mL, וקצב סינון גלומרולרי מוערך מינימלי (eGFR) מ-20 עד 30 מ'ל/דקה/1.73 מ' 2 . תוצאות מ-EMPEROR-Preserved ו-DELIVER הפחיתו את התוצאה הראשונית המורכבת, כאשר התוצאות היו תואמות לירידה הן בזמן למוות קרדיווסקולרי (HR 0.88; 95% CI 0.77-1.00) והאשפוז הראשון עבור HF (HR 0.74; 95% CI 0.67 -0.83). נתונים אלו היו ניתנים להכללה על פני כל הרקע ותתי הקבוצות של המטופלים. חשוב לציין, התוצאות המצטברות מ-EMPEROR-Preserved ו-DELIVER מוכיחות שהיתרונות מתרחבים לחולים עם LVEF של מעל 60%, ממצא שלא הוכח עם אפשרויות פרמקולוגיות אחרות. 12
בסך הכל, מההערכה של חמשת הניסויים במטה-אנליזה, חלה הפחתה משמעותית בנקודת הסיום העיקרית המרוכבת, כאשר 'היתרון הגדול ביותר של SGLT2i לטיפול סטנדרטי בחולים עם HF [היה] ירידה יחסית של 28% בסיכון של אשפוז עבור HF.' 12 זה מייצר מספר הדרוש לטיפול ב-28 חולים כדי למנוע מוות אחד של קורות חיים או אשפוז לאירוע HF. 12
תופעות לוואי
לאורך כל אחד מהניסויים לעיל, תופעות הלוואי הכוללות והרציניות היו דומות בין תרופות שנבדקו וקבוצות פלצבו. השכיחות של זיהומים לא פשוטים באיברי המין ובדרכי השתן, כמו גם יתר לחץ דם, הייתה גדולה יותר עם empagliflozin בניסוי EMPEROR-Preserved, מה שעולה בקנה אחד עם ממצאים קודמים מ-SGLT2i. 7 שיעורי קטואצידוזיס סוכרתיים, היפוגליקמיה וקטיעת גפיים תחתונות לא עלו עם השימוש ב-SGLT2i. 7-9 חשוב לציין, לא נצפו תופעות לוואי חדשות עם תרופות SGLT2i מעבר לאלו שנמצאו בעבר בניסויי HFrEF.
התוצאות של ניסויי SGLT2i לעיל עוררו שינויים אחרונים בהנחיות AHA/ACC HF בכל הנוגע לניהול HFpEF. עדכונים להנחיות מעניקים כעת ל-SGLT2i ב-HFpEF המלצה 2a, דרגת ההמלצה הגבוהה ביותר שניתן לכל סוכן לטיפול ב-HFpEF. 2 המלצות אחרות המנחות עבור HFpEF כוללות משתנים לגודש ולשיפור סימפטומים, כמו גם MRAs, חוסמי קולטן אנגיוטנסין ומעכבי קולטן אנגיוטנסין-נפריליזין כדי להפחית אשפוזים באלה 'במיוחד עם LVEF בקצה התחתון של הספקטרום'. 2 התוספת של המלצות הטיפול התרופתי לעיל היא עצומה בתת-הקבוצה של HFpEF, מכיוון שלעבר המתרגלים נותרו עם נתונים מוגבלים מונעי אירועים באוכלוסייה זו.
SGLT2i שימוש בפועל
יש לקחת בחשבון מאפיינים של מטופלים באוכלוסיות הניסוי בעת יישום הראיות וההמלצות הללו לשימוש בעולם האמיתי. גם בניסויים של EMPEROR-Preserved וגם ב-PRESERVED-HF, תרופות SGLT2i נחקרו בנוסף לטיפול קונבנציונלי מכוון HF-הנחיות. רוב החולים נטלו תרופות RAAS, חוסמי בטא, משתני לולאה וסטטינים בתחילת המחקר, כאשר כ-30% מהחולים נטלו גם MRA עם תחילת הניסויים. 7.8 זה מצביע על כך שבפועל יש להשתמש ב-SGLT2i כטיפול במקביל עם טיפול רפואי מכוון אחר מתאים ל-HF. חולים עם וללא סוכרת, כמו גם אלה עם eGFR <60 מ'ל/דקה/מ'ר 2 , כולם מיוצגים באוכלוסיות החולים, ובכך הראו את היתרונות של SGLT2i ב-HFpEF ניתנים להכללה לאוכלוסיית חולים רחבה זו. 7.8 בניסוי DELIVER, הוערכה תוספת של dapagliflozin בחולים שאושפזו בשל HF. בעוד שתוצאות התוצאה הראשונית היו ישימות לאוכלוסיית חולים זו, עיתוי ההתחלה במהלך האשפוז לא הוגדר, ולכן נדרש צורך במחקרים עתידיים כדי להעריך את השימוש ב-SGLT2i בחולים מאושפזים עם HFpEF.
בעוד שהניסויים הקליניים לא הראו הבדל בהשפעות השליליות בין SGLT2i לפלצבו, ישנן תופעות לוואי ידועות של SGLT2i. תופעות הלוואי כוללות היפו-וולמיה, יתר לחץ דם, פגיעה חריפה בכליות, דלקות בדרכי השתן, זיהומים פטרייתיים באברי המין, ומקרים מעטים של קטואצידוזיס. 13 יש לשקול גם את המינון של SGLT2i כאשר הוא משמש להתוויה של HF בעת התחלת הטיפול. Empagliflozin 10 מ'ג הוא המינון היחיד עד כה שהוכח בניסויי HFrEF ו-HFpEF כבטוח ויעיל במתן היתרונות הלבביים. 7 Dapagliflozin מומלץ גם כמנה של 10 מ'ג בחולי HF, אם כי היא עדיין לא מניבה התוויה מסומנת של ה-FDA ל-HFpEF. 13 ניסוי CHIEF-HF מצא שהמינון היומי של 100 מ'ג של canagliflozin שיפר את תסמיני ה-HF בחולים, אך לא העריך את היתרונות או תוצאות הבטיחות במינונים גבוהים יותר שניתן להשתמש בהם להתוויות אחרות. 10
סיכום
SGLT2i הראתה הפחתה במכלול של מוות CV ואשפוזים עבור HF בחולים עם HFpEF. ניסוי ה-EMPEROR-Preserved עזר להשיג שימוש ראשוני של חומרים אלו בחולים עם EF שמור והכללה בהנחיות, בעוד שניסוי DELIVER הציע שהיתרונות ניתנים להכללה כדי להיות אפקט כלל-כיתה. SGLT2i מציגה אפשרות טיפול רצויה במצב מחלה שכיח יותר ויותר, שבעבר היו לו מעט אפשרויות תרופתיות. היתרונות של SGLT2i מספקים אפשרות טיפול לחולי HFpEF עם תופעות לוואי מינימליות, ובסך הכל הם נסבלו היטב. יש צורך במחקרים נוספים בחולי HFpEF עם כוח כדי להראות הפחתה במוות של CV עם חומרים אלה; עם זאת, הם בדרך כלל בטוחים ומספקים מספר יתרונות ב-HF, ללא קשר ל-LVEF.
הפניות
1. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. סטטיסטיקת מחלות לב ושבץ מוחי - עדכון 2022: דוח מאגודת הלב האמריקאית. מחזור . 2022;145:e153-e639.
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. הנחיות AHA/ACC/HFSA לשנת 2022 לניהול אי ספיקת לב: דו'ח של הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה/הוועדה המשותפת של איגוד הלב האמריקאי להנחיות תרגול קליני. מחזור . 2022;145:e895-e1032.
3. Joshi SS, Singh T, Newby DE, Singh J. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor therapy: מנגנוני פעולה באי ספיקת לב. לֵב . 2021;107:1032-1038.
4. Lopaschuk GD, Verma S. מנגנונים של יתרונות קרדיווסקולריים של מעכבי סודיום גלוקוז קוטרנספורטר 2 (SGLT2): סקירה עדכנית. JACC Basic Transl Sci . 2020;5(6):632-644.
5. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. תוצאות קרדיווסקולריות וכליות עם אמפגליפלוזין באי ספיקת לב. N Engl J Med . 2020;383:1413-1424.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin בחולים עם אי ספיקת לב ושיעור פליטה מופחת. N Engl J Med . 2019;381:1995-2008.
7. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin באי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור. N Engl J Med . 2021;385:1451-1461.
8. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, et al. מעכב SGLT2 dapagliflozin באי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר: ניסוי אקראי רב-מרכזי. לילה עם . 2021;27:1954-1960.
9. Spertus JA, Jones PG. פיתוח ואימות של גרסה קצרה של שאלון הקרדיומיופתיה של קנזס סיטי. Circ Cardiovasc Qual Outcomes . 2015;8:469-476.
10. Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, et al. מעכב SGLT2 canagliflozin באי ספיקת לב: הניסוי האקראי המרוחק CHIEF-HF, ממוקד מטופל. לילה עם . 2022;28:809-813.
11. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin באי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת או נשמר קל. N Engl J Med . 2022;387:1089-1098.
12. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et al. מעכבי SGLT-2 בחולים עם אי ספיקת לב: מטה-אנליזה מקיפה של חמישה מחקרים אקראיים מבוקרים. אִזְמֵל . 2022;400:757-767.
13. Dapagliflozin. Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexicomp, 2022. http://online.lexi.com/. Updated August 25, 2022. Accessed August 30, 2022.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו מיועד להוות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע המופיע במאמר זה היא על אחריותך בלבד.
