סקירה של NME נבחרים 2024
US פארם. 2024;49(10):HS1-HS11.
גופים מולקולריים חדשים (NMEs), כפי שהוגדרו על ידי ה-FDA, הם מוצרי תרופה חדשים המכילים כמרכיב פרמצבטי פעיל שלהם חומר כימי המשווק לראשונה בארצות הברית. התיאורים הבאים של חברות NME שאושרו בשנים 2023–2024 ( טבלה 1 ) מדגישים את הפרופילים הקליניים והתרופתיים הבסיסיים עבור כל תרופה חדשה, כמו גם אמצעי זהירות ואזהרות עיקריים. כמו כן, נכללים סיכומים קצרים של נתוני מינון נבחרים, פרמקוקינטיקה, תגובה שלילית (AR) ואינטראקציה בין תרופות שנשלחו ל-FDA כתמיכה ביישום התרופה החדשה של היצרן. סקירה זו נועדה להיות אובייקטיבית ולא מעריכה בתוכן. המידע עבור כל NME הושג בעיקר ממקורות שפורסמו לפני אישור ה-FDA. הניסיון מוכיח בבירור שהיבטים רבים של הפרופיל הטיפולי של NME אינם מזוהים במחקרים קליניים טרום שיווקיים ומופיעים לאחר השימוש בתרופה באוכלוסייה הרחבה יותר. לדוגמה, ARs שלא דווחו בעבר מתגלים עבור חלק מה-NME תוך מספר שנים מזמינותם. חלק מהחברות NME עשויות אפילו לרכוש אזהרת קופסה שחורה אחת לפחות על השפעות שליליות חמורות או להיסגר מהשוק מסיבות בטיחות שלא הוכרו בזמן אישור ה-FDA. לכן, בעוד סקירה זו מציעה מבוא לתרופות חדשות מסוימות, חיוני שהמתרגלים יהיו מודעים לשינויים בפרופילים הטיפוליים שלהם כפי שדווחו בספרות הבריאות ועל ידי מטופלים.
Capivasertib (Truqap, AstraZeneca)
אינדיקציה ופרופיל קליני 1 : Capivasertib הוא מעכב קינאז המיועד לסרטן שד מתקדם מקומי או גרורתי (HR) - חיובי, גורם גדילה אנושי אפידרמיס קולטן 2 (HER2) - שלילי עם שינוי אחד של PIK3CA / AKT1 / PTEN , כפי שזוהה על ידי בדיקה שאושרה על ידי ה-FDA, לאחר משטר אחד מבוסס אנדוקרינית בסביבה הגרורתית או הישנות על או תוך 12 חודשים מהשלמת טיפול אדג'ובנטי. Capivasertib חייב לשמש בשילוב עם fulvestrant.
היעילות של capivasertib בתוספת fulvestrant נקבעה בניסוי האקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, רב מרכזי CAPItello-291. בסך הכל 708 מבוגרים עם סרטן שד מתקדם מקומי או גרורתי, חיובי ל-HR2, שלילי ל-HER2, מתוכם 289 חלו PIK3CA / AKT1 / PTEN שינויים, נרשמו. המטופלים הוקצו לטיפול ב-capivasertib 400 מ'ג דרך הפה או פלצבו פעמיים ביום למשך 4 ימים, ולאחר מכן 3 ימי הפסקה בכל שבוע במחזור טיפול בן 28 יום. שתי הקבוצות קיבלו fulvestrant 500 מ'ג IM בימים 1 ו-15 של מחזור 1 ולאחר מכן ביום 1 של כל המחזורים הבאים. התוצאות העיקריות היו הישרדות ללא התקדמות (PFS) באוכלוסיה הכוללת ובמטופלים שהגידולים שלהם PIK3CA / AKT1 / PTEN שינויים. תוצאות משניות כללו הישרדות כוללת, שיעור תגובה אובייקטיבי שהוערך על ידי חוקר ומשך התגובה. נמצא הבדל סטטיסטי באוכלוסייה הכוללת, מה שגרם לניתוח חקרני של אוכלוסיית הגידולים ללא שינוי (יחס סיכון [HR] 0.79 [95% CI: 0.61, 1.02]). לדברי החוקרים, ההבדל נבע בעיקר מהתוצאות שנראו בחולים עם PIK3CA / AKT1 / PTEN שינוי. עבור ה PIK3CA / AKT1 / PTEN באוכלוסיית השינוי, בקבוצת ה-capivasertib היו 121 (78%) אירועים של התקדמות או מוות ו-PFS חציוני של 7.3 חודשים, ובקבוצת הפלצבו היו 115 (86%) אירועים ו-PFS חציוני של 3.1 חודשים (HR 0.50 [95% CI) : 0.38, 0.65; פ <.0001]).
פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה 1 : Capivasertib ( איור 1 ) הוא פירולו[2,3- ד ]pyrimidin)-4-piperidine-carboxamide הפועל כמעכב קינאז, מעכב את כל שלושת האיזופורמים של serine/threonine kinase AKT (AKT1, AKT2 ו-AKT3) וחוסם זרחון של מצעי AKT במורד הזרם. Capivasertib לבד ועם fulvestrant הצליח לעכב את צמיחת הגידול של דגמי קסנוגרפט עכברים עם שינויים ב PIK3CA , AKT1 , ו PTEN .
קפיבסרטיב צפוי להגיע לריכוזים קבועים בימי המינון השלישי והרביעי של כל שבוע, החל משבוע 2. AUC במצב יציב הוא 8,069 h*ng/mL (37%) והריכוז המרבי הוא 1,375 ng/mL (30 %), כאשר שניהם מציגים מידתיות בטווח מינון של 80 מ'ג עד 800 מ'ג. זמן הריכוז המרבי הוא 1 עד 2 שעות והזמינות הביולוגית היא 29%, ללא השפעות מארוחות עתירות או דלות שומן. נפח הפצה יציב הוא 1,847 ליטר (36%), וקשירת חלבון פלזמה היא 22%. Capivasertib הראה זמן מחצית חיים של 8.3 שעות ופינוי יציב של 50 ליטר/שעה (מקדם וריאציה של 37%).
תגובות שליליות ואינטראקציות תרופתיות 1.2 : תגובות הלוואי השכיחות ביותר (20%) בניסויים ב-capivasertib היו שלשול, תגובות לוואי עוריות, עלייה ברמת הגלוקוז האקראית, בחילות ועייפות, הקאות וסטומטיטיס. הפרעות המעבדתיות השכיחות ביותר (20%) היו ירידה בכמות הלויקוציטים, ירידה בלימפוציטים, עלייה בטריגליצרידים, ירידה במספר הנויטרופילים, עלייה בקריאטינין, עלייה ברמת הגלוקוז בצום וירידה בהמוגלובין.
Capivasertib אסור בחולים עם רגישות יתר חמורה לתרופה או לכל אחד ממרכיביה. אזהרות ואמצעי זהירות כוללים היפרגליקמיה, שלשולים, תופעות לוואי עוריות ורעילות עוברית. Capivasertib הוא מצע של CYP3A, ולכן יש להימנע ממתן משותף עם מעכבי CYP3A4 חזקים עד בינוניים, או יש להפחית את מינון ה-CaPivasertib אם לא ניתן להימנע ממתן משותף. יש להימנע משימוש בו-זמני עם מעוררי CYP3A חזקים או מתונים, מכיוון ששימוש בו-זמני עלול להפחית את החשיפה והיעילות של התרופה.
מינון ומתן 1 : Capivasertib מסופק כטבליות של 160 מ'ג ו-200 מ'ג. המינון המומלץ למבוגרים, בשילוב עם fulvestrant, הוא 400 מ'ג דרך הפה פעמיים ביום למשך 4 ימים ולאחר מכן 3 ימי חופשה. יש לבלוע את הטבליות שלמות בהפרש של 12 שעות, עם או בלי אוכל. גלוקוז בצום בדם והמוגלובין A 1C יש להעריך לפני ובקביעות בזמן נטילת חומר זה. מומלץ לשנות את המינון לתגובות שליליות, עם שינויים כלליים להפחתת המינון הראשון והשני. מוצעים שינויים ספציפיים עבור היפרגליקמיה, שלשולים, תופעות לוואי עוריות ותגובות שליליות אחרות המבוססות על מערכת הדירוג ב-Common Terminology Criteria for Adverse Events גרסה 5.
פרוקווינטיניב (פרוזקלה, טאקדה)
אינדיקציה ופרופיל קליני 3 : פרוקווינטיניב הוא מעכב קינאז המיועד לטיפול במבוגרים עם סרטן המעי הגס גרורתי (mCRC) שטופלו בעבר בכימותרפיה מבוססת פלואורפירמידין, אוקסליפלטין ואירינוטקאן, טיפול אנטי-וסקולרי אנדותל גדילה (VEGF), ואם RAS פראי- סוג ומתאים רפואית, טיפול נגד קולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR). יעילותו נקבעה בניסויי FRESCO ו-FRESCO-2, שניהם היו אקראי, רב-מרכזי, כפול סמיות ובוקרתי פלצבו. ניסוי FRESCO נערך בסין, בעוד שניסוי FRESCO-2 היה גלובלי. שני המחקרים כללו מטופלים עם mCRC שסבלו מהתקדמות המחלה במהלך או לאחר טיפול קודם בכימותרפיה מבוססת fluoropyrimidine, oxaliplatin או irinotecan. FRESCO-2 כללה גם מטופלים עם התקדמות המחלה במהלך או לאחר טיפול קודם בטיפול ביולוגי אנטי-VEGF אם מסוג RAS, טיפול ביולוגי אנטי-EGFR ו-trifluridine/tipiracil, regorafenib, או שניהם. תוצאות היעילות של שני המחקרים היו הישרדות כללית (OS) והישרדות ללא התקדמות (PFS) שנקבעו על פי קריטריוני הערכת תגובה בגידולים מוצקים גרסה 1.1.
שני המחקרים חולקו באקראי (2:1) לקבלת פרוקווינטיניב 5 מ'ג דרך הפה פעם ביום במשך 21 הימים הראשונים של כל מחזור של 28 יום בתוספת הטיפול התומך הטוב ביותר (BSC) או פלצבו בתוספת BSC. ב-FRESCO-2 (N = 691), חציון ה-OS היה 7.4 חודשים בקבוצת פרוקווינטיניב לעומת 4.8 חודשים בקבוצת הפלצבו (יחס סיכון [HR] 0.66 [95% CI: 0.55, 0.80; פ <.001]), וה-PFS היה 3.7 חודשים בקבוצת פרוקווינטיניב לעומת 1.8 חודשים בקבוצת הפלצבו. ב-FRESCO (N = 416), חציון ה-OS היה 9.3 חודשים בקבוצת פרוקווינטיניב לעומת 6.6 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR 0.65 [95% CI: 0.51, 0.83; פ <.001]), וה-PFS היה 3.7 חודשים בקבוצת פרוקווינטיניב לעומת 1.8 חודשים בקבוצת הפלצבו (HR 0.26 [95% CI: 0.21, 0.34]).
פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה 3 : פרוקווינטיניב ( איור 2 ) הוא מעכב מולקולה קטנה של dimethoxyquinazolin-benzofuran החוסם את קולטן VEGF -1, -2 ו-3, וכתוצאה מכך לעיכוב צמיחת הגידול. מצב יציב מגיע לאחר 14 ימים, עם ריכוז מרבי של 300 ננוגרם/מ'ל ו-AUC עבור מרווח המינון (AUC 0-24 שעות ) של 5,880 ng*h/mL. זמן הריכוז המרבי הוא שעתיים, נפח ההפצה הוא 46 ליטר, וזמן מחצית החיים הוא כ-42 שעות. קשירת חלבון פרוקווינטיניב לפלסמה היא 95%. חילוף חומרים מתרחש באמצעות מנגנוני CYP450 ולא CYP450, כאשר CYP3A הוא האנזים העיקרי של CYP. איזוזימים CYP2C8, CYP2C9 ו-CYP2C19 גם ממלאים תפקיד פחות במטבוליזם של פרוקווינטיניב. ההפרשה מתבצעת בעיקר דרך השתן (60%), אך גם הפרשת המרה בולטת (30%).
תגובות שליליות ואינטראקציות תרופתיות 4 : תגובות הלוואי השכיחות ביותר (>20%) שדווחו בניסויים היו יתר לחץ דם, אריתרודיססתזיה בכף היד (PPE), תת פעילות של בלוטת התריס, כאבי בטן, אנורקסיה, שלשולים, סטומטיטיס, פרוטאינוריה ועייפות. הפרעות המעבדתיות השכיחות ביותר (>20%) היו ירידה באלבומין בסרום, סידן, מגנזיום, אשלגן, נתרן, ספירת טסיות דם והמוגלובין ועלייה בכולסטרול, גלוקוז, טריגליצרידים, חומצת שתן, אלנין אמינוטרנספראז, פוספטאז אלקליין, אמינוטרנספראז אספרטאט, בילירובין, וקריאטינין.
עד כה לא דווחו התוויות נגד. אזהרות ואמצעי זהירות כוללים יתר לחץ דם, אירועי דימום, זיהומים, ניקוב במערכת העיכול, רעילות בכבד, פרוטאינוריה, PPE, תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית, הפרעה בריפוי פצעים, אירועים טרומבואמבוליים בעורקים, תגובות אלרגיות לצבעים FD&C Yellow No. 6) (Notar. (FCF צהוב שקיעה), ורעילות עוברית. יש להימנע משימוש בו-זמני של פרוקווינטיניב עם מעוררי CYP3A חזקים, ולהימנע משימוש בו עם מעוררי CYP3A מתונים במידת האפשר.
מינון ומתן 3 : פרוקווינטיניב זמין ככמוסות של 1 מ'ג ו-5 מ'ג. הכמוסות של 1 מ'ג מכילות FD&C Yellow מס' 5 ו-FD&C Yellow מס' 6. המינון המומלץ הוא 5 מ'ג פעם ביום במשך 21 הימים הראשונים של כל מחזור של 28 יום עד להתקדמות המחלה או לרעילות בלתי מקובלת. יש לבלוע את הקפסולות בשלמותן וניתן ליטול אותן עם או בלי אוכל. יש לטפל בתופעות לוואי הקשורות לפרוקווינטיניב בהתאם לשינויים המומלצים להפחתת המינון בהתבסס על חומרת התגובה.
Repotrectinib (Augtyro, Bristol-Myers Squibb)
אינדיקציה ופרופיל קליני 5 : Repotrectinib הוא מעכב טירוזין קינאז (TKI) המיועד לטיפול במבוגרים עם מתקדם מקומי או גרורתי ROS1 סרטן ריאות חיובי לא-קטן (NSCLC). התרופה קיבלה אישור מואץ לטיפול בחולים מבוגרים וילדים בגיל 12 עם גידולים מוצקים שיש להם קינאז קולטן טירוזין נוירוטרופי ( NTRK ) היתוך גנים, הם מתקדמים מקומית או גרורתיים או שבהם כריתה כירורגית צפויה לגרום לתחלואה חמורה, והתקדמו בעקבות הטיפול או שאין להם טיפול חלופי מספק.
יעילות התרופה הוערכה ב-TRIDENT-1, ניסוי קליני שלב I/II, רב-מרכזי, חד-זרוע, פתוח, רב-קוהורט, שבו 426 חולים עם ROS1 NSCLC חיובי מקומי מתקדם או גרורתי קיבל רפוטרקטיניב. חולים לא נכללו אם היו להם היסטוריה של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD); דלקת ריאות הקשורה לתרופות; מחלה קרדיווסקולרית משמעותית, בלתי מבוקרת, פעילה; או מרווח QTc ממושך. Repotrectinib קיבל מינון של 160 מ'ג דרך הפה פעם ביום במשך 14 ימים, ולאחר מכן עלה ל-160 מ'ג פעמיים ביום עד להתקדמות המחלה או לרעילות בלתי מקובלת. תוצאי היעילות העיקריים היו שיעור התגובה הכולל (ORR) ומשך התגובה (DOR), ואוכלוסיות היעילות כללו 71 חולים תמימים ב-TKI ו-56 חולים שקיבלו TKI אחד קודם של ROS1. ORR מאושר של 79% (95% CI: 68, 88) ו-DOR של 34.1 חודשים נצפו ב-71 המטופלים הנאיבים ב-TKI, ול-56 המטופלים שקיבלו ROS1 TKI אחד קודם היה ORR מאושר של 38% (95 % CI: 25, 52) ו-DOR של 14.8 חודשים.
אישור מואץ לטיפול ב NTRK גידולים מוצקים חיוביים התבססו על נתוני TRIDENT-1 על 88 מבוגרים עם מתקדם מקומי או גרורתי NTRK גידולים מוצקים חיוביים להיתוך גנים שקיבלו TKI קודם (n=48) או שהיו נאיביים ל-TKI (n=40). חולים עם גרורות סימפטומטיות במוח לא נכללו. המשתתפים קיבלו repotrectinib 160 מ'ג דרך הפה פעם ביום במשך 14 ימים, ולאחר מכן הגדילו ל-160 מ'ג פעמיים ביום עד להתקדמות המחלה או לרעילות בלתי מתקבלת על הדעת. מדדי היעילות העיקריים היו ORR ו-DOR. בחולים תמימים ב-TKI (חציון מעקב של 17.8 חודשים), ה-ORR המאושר היה 58% (95% CI: 41, 73); 15% מהמטופלים חוו תגובה מלאה ו-43% חוו תגובה חלקית. DOR חציוני לא היה בר הערכה (NE) (95% CI: NE, NE). מבין המשיבים, ל-83% היו תגובות שנמשכו 12 חודשים. בחולים שטופלו מראש ב-TKI (חציון מעקב של 20.1 חודשים), ה-ORR המאושר היה 50% (95% CI: 35, 65); מהחולים הללו, 50% חוו תגובה חלקית. DOR חציוני היה 9.9 חודשים (95% CI: 7.4, 13). מבין החולים שהגיבו, 42% עדיין היו בתגובה לאחר שנה.
פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה 5 : רפוטרקטיניב ( איור 3 ), pentaazatetracyclo-heptaen-14-one, הוא מעכב של פרוטו-אונקוגן טירוזין קינאז (TK) ROS1 ושל הקולטן לטרופומיוזין TKs TRKA, TRKB ו-TRKC. מצב יציב מגיע תוך 14 ימים, וכתוצאה מכך ריכוז מקסימלי של 713 ננוגרם/מ'ל ו-AUC של 7,210 ננוגרם* שעה/מ'ל. הזמינות הביולוגית שלו היא 45.7%, כאשר ריכוזי השיא הגיעו 2 עד 3 שעות לאחר מנה בודדת של 40 מ'ג עד 240 מ'ג. קשירת חלבון פלזמה של Repotrectinib היא 95%, ונפח ההפצה הוא 432 ליטר. חילוף החומרים מתבצע בעיקר באמצעות מערכת CYP3A, עם זמן מחצית חיים סופי של 35.4 שעות. ההפרשה היא בעיקר בצואה (89%), עם הפרשה כלייתית מינימלית (5%).
תגובות שליליות ואינטראקציות תרופתיות 5.6 : תגובות הלוואי השכיחות ביותר בניסויים קליניים (מעל 20%) היו עצירות, דיסגאוזיה, לימפוציטופניה, אטקסיה, תפקוד קוגניטיבי, עייפות, נוירופתיה היקפית וקוצר נשימה. הפרעות המעבדתיות השכיחות ביותר (≥20%) היו ירידה בהמוגלובין, לימפוציטים, נויטרופילים ופוספט, ועלייה בקריאטין פוספוקינאז, גמא-גלוטמיל טרנספראז, אספרטאט אמינוטרנספראז, אלנין אמינוטרנספראז, נתרן, פוספטאז אלקליין, אשלגן שתן בינלאומי, חומצת שתן מנורמלת, יַחַס. הגלוקוז בסרום עלה ב-26% מהחולים וירד ב-20%.
נכון להיום, אין התוויות נגד ל-repotrectinib. אזהרות ואמצעי זהירות כוללים תגובות של מערכת העצבים המרכזית, ILD/דלקת ריאות, רעילות בכבד, מיאלגיה עם שברים בשלד קריאטין, עלייה בפוספוקינאז, היפר-אוריצמיה ורעילות עוברית-עוברית. Repotrectinib הוא מצע CYP3A ו-P-glycoprotein (P-gp) וכן מעורר CYP3A. לכן, יש להימנע משימוש בו בחולים המטופלים כיום במעכבי CYP3A חזקים או בינוניים, מעכבי P-gp, מעוררי CYP3A חזקים או בינוניים, או מצעי CYP3A4 מסוימים שבהם שינויים בריכוז מינימליים עלולים לגרום ליעילות מופחתת, כגון אמצעי מניעה הורמונליים.
מינון ומתן 5 : Repotrectinib מסופק ככמוסות של 40 מ'ג ו-160 מ'ג. המינון המומלץ הוא 160 מ'ג דרך הפה פעם ביום עם או בלי אוכל למשך 14 ימים, לאחר מכן עלה ל-160 מ'ג פעמיים ביום ונמשך עד להתקדמות המחלה או לרעילות בלתי מקובלת. לפני התחלת רפוטרקטיניב, יש להפסיק את הטיפול במעכבי CYP3A חזקים ומתונים למשך שלושה עד חמישה משכי מחצית חיים של חיסול של מעכב CYP3A. יש להעריך בדיקות תפקודי כבד ורמת חומצת שתן לפני תחילת הטיפול ב-repotrectinib. מידע המרשם מספק שינויי מינון מומלצים לניהול תופעות לוואי של רפוטרקטיניב.
Toripalimab-tpzi (Loqtorzi, Coherus)
אינדיקציה ופרופיל קליני 7 : Toripalimab-tpzi הוא נוגדן חד שבטי (mAB) המצוין בשילוב עם cisplatin ו- gemcitabine לטיפול קו ראשון במבוגרים עם קרצינומה של האף-לוע מתקדמת גרורתי או חוזרת (NPC), או כתרופה יחידה לטיפול במבוגרים עם קרצינומה בלתי ניתנת לניתוח חוזרת או חוזרת. NPC גרורתי עם התקדמות המחלה על או אחרי כימותרפיה המכילה פלטינה.
אישור ה-FDA של toripalimab-tpzi התבסס על תוצאות מ-JUPITER-02, ניסוי אקראי, רב-מרכזי, אזור יחיד, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, ו-POLARIS-02, ניסוי פתוח, רב-מרכזי, רב-קוהורט. JUPITER-02 כלל מטופלים עם NPC גרורתי או חוזר, מתקדם מקומי, שלא קיבלו כימותרפיה מערכתית עבור מחלה חוזרת או גרורתית, או מטופלים עם NPC חוזר, שהיה להם מרווח של 6 חודשים יותר מ-6 חודשים בין המנה האחרונה של הקרנות או כימותרפיה להישנות. נקודת הסיום העיקרית של JUPITER-02 הייתה Blinded Independent Review Committee (BIRC) – הערכת הישרדות ללא התקדמות התקדמות (PFS) על פי קריטריוני הערכת תגובה בגידולים מוצקים גרסה 1.1 (RECIST v1.1). קבוצת הטיפול קיבלה toripalimab-tpzi 240 מ'ג IV כל 3 שבועות בשילוב עם ציספלטין 80 מ'ג/מ'ר 2 ביום 1 כל 3 שבועות וגמציטאבין 100 מ'ג/מ'ר 2 בימים 1 ו-8 למשך עד שישה מחזורים, ולאחר מכן toripalimab-tpzi 240 מ'ג פעם ב-3 שבועות. קבוצת הפלצבו קיבלה את אותו משטר, כאשר פלצבו החליף את ה-toripalimab-tpzi. בקבוצת ה-toripalimab-tpzi היו 49 אירועים (34%) ו-PFS של 11.7 חודשים, ובקבוצת הפלצבו היו 79 אירועים (55%) ו-PFS של 8 חודשים (יחס סיכון 0.52 [95% CI: 0.36, 0.74; פ = .0003]). שיעור התגובה הכללי (ORR) היה 77% בקבוצת ה-toripalimab-tpzi לעומת 66% בקבוצת הפלצבו ( פ = .0353).
POLARIS-02 כלל 172 מטופלים עם NPC בלתי ניתנת לכריתה או גרורתי שקיבלו כימותרפיה קודמת מבוססת פלטינה לטיפול ב-NPC חוזרת או גרורתי או שעברו התקדמות מחלה תוך 6 חודשים מהשלמת כימותרפיה מבוססת פלטינה שניתנה כטיפול כימותרפי ניאו-אדג'ובנטי, אדג'ובנטי או סופי. למחלה מתקדמת מקומית. נקודות הקצה העיקריות של היעילות אושרו ORR ומשך התגובה (DOR) כפי שהוערכו על ידי BIRC באמצעות RECIST v1.1. החולים קיבלו toripalimab-tpzi 3 מ'ג/ק'ג IV כל שבועיים עד להתקדמות המחלה לפי RECIST v1.1 או רעילות בלתי מקובלת. ה-ORR שהוערך על ידי BIRC היה 21% וה-DOR היה 14.9 חודשים.
פרמקולוגיה ופרמקוקינטיקה 7 : Toripalimab-tpzi הוא mAB הומני הקושר ומעכב את הקולטן מתוכנת של חלבון מוות תאי 1 (PD-1) הממוקם על תאי T, חוסם את הקישור של ליגני PD-1 (PD-L1 ו-PD-L2) ובכך מעורר T- התפשטות תאים וייצור ציטוקינים. אנטגוניזם זה של מסלול PD-1 גורם לתגובה חיסונית אנטי-גידולית וירידה בצמיחת הגידול.
מינונים של Toripalimab-tpzi של 0.3 מ'ג/ק'ג עד 10 מ'ג/ק'ג כל שבועיים הביאו לריכוזים לא ליניאריים. מצב יציב מושג עד שבוע 7, עם יחס צבירה ממוצע של 1.4 לריכוז מקסימלי ו-1.9 ל-AUC. נפח הפצה יציב היה 3.7 ליטר. חילוף החומרים מתבצע דרך המסלולים הקטבוליים של החלבון שבהם טוריפלימאב-tpzi מתפרק לפפטידים קטנים יותר. ממוצע המנה הראשון היה 14.9 מ'ל/שעה והפינוי במצב יציב היה 9.5 מ'ל/שעה. ממוצע מחצית חיים סופניים של מנה ראשונה היה 10 ימים וזמן מחצית חיים ממוצע במצב יציב היה 18 ימים. השימוש ב-toripalimab-tpzi בחולים עם ליקוי כבד או כליות בינוני עד חמור לא נחקר.
תגובות שליליות 7.8 : תגובות הלוואי השכיחות ביותר (20%) הקשורות ל-toripalimab-tpzi כגורם יחיד היו תת פעילות של בלוטת התריס, עייפות ושיעול. הפרעות המעבדתיות השכיחות ביותר (20%) כללו ירידה באלבומין, סידן, פוספט, נתרן, המוגלובין ולימפוציטים, ועלייה ברמת הגלוקוז, הטריגליצרידים, אלנין אמינוטרנספראז (ALT), פוספטאז אלקליין (ALP) ואספרטט אמינוטרנספראז (AST). תגובות הלוואי השכיחות ביותר (≥20%) הקשורות ל-toripalimab-tpzi בשילוב עם cisplatin ו-gemcitabine היו בחילות, הקאות, עצירות, ירידה בתיאבון, תת פעילות של בלוטת התריס, פריחה, פיירקסיה, שלשולים, נוירופתיה היקפית, שיעול, כאבי שרירים ושרירים. זיהום, נדודי שינה, סחרחורת וחולשה. הפרעות המעבדתיות השכיחות ביותר (20%) בשילוב עם cisplatin וגמציטאבין היו ירידה בהמוגלובין, נויטרופילים, לימפוציטים, טסיות דם, מגנזיום, נתרן, אלבומין, אשלגן וגלוקוז, ועלייה ב-ALT, AST, lactate dehydrogenase, ALP וקריאטינין.
נכון לעכשיו, אין התוויות נגד ל-toripalimab-tpzi. אזהרות ואמצעי זהירות כוללים תגובות לוואי חמורות וקטלניות בתיווך חיסוני, תגובות הקשורות לעירוי, סיבוכים של השתלת תאי גזע המטופואטיים אלוגניים ורעילות עוברית.
מינון ומתן 7 : Toripalimab-tpzi זמין כבקבוקון במינון יחיד של 240 מ'ג/6 מ'ל (40 מ'ג/מ'ל), שקוף עד מעט אטום וחסר צבע עד מעט צהוב. המינון המומלץ עבור NPC קו ראשון הוא 240 מ'ג IV כל 3 שבועות עד להתקדמות המחלה, רעילות בלתי מקובלת, או עד 24 חודשים. עבור NPC חוזר, המינון המומלץ הוא 3 מ'ג/ק'ג IV כל שבועיים עד להתקדמות המחלה או לרעילות בלתי מקובלת. לא מומלצים שינויים במינון עבור toripalimab-tpzi, אך מומלץ להחזיק את toripalimab-tpzi עבור תגובות לוואי חמורות (דרגה 3) מתווכות חיסונית ולהפסיק לצמיתות עקב תגובות חיסוניות מסכנות חיים (דרגה 4), קשות חוזרות ( דרגה 3) תגובות מתווכות חיסוניות הדורשות טיפול מדכא חיסון מערכתי, או חוסר יכולת להפחית פרדניזון ל-10 מ'ג ליום (או שווה ערך) תוך 12 שבועות מתחילת התחלת הסטרואידים. יש להזריק את Toripalimab-tpzi לתוך שקית של 100 מ'ל או 250 מ'ל 0.9% נתרן כלוריד, USP, ולתת עם מסנן מקוון של 0.2 אוום או 0.22 אום. מתן המנה הראשונה צריך להיות מעל 60 דקות, כאשר המינונים הבאים מופחתים ל-30 דקות אם לא נצפו תגובות הקשורות לעירוי. אם ניתן באותו יום עם הכימותרפיה, יש לתת toripalimab-tpzi לפני הכימותרפיה.
הפניות
1. מידע על המוצר של Truqap (capivasertib). Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; נובמבר 2023.
2. Capivasertib: מידע על תרופות. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
3. מידע על המוצר של Fruzaqla (fruquintinib). לקסינגטון, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; נובמבר 2023.
4. פרוקווינטיניב: מידע על תרופות. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
5. מידע על המוצר של Augtyro (repotrectinib). פרינסטון, ניו ג'רזי: בריסטול-מאיירס סקוויב Co; יוני 2024.
6. Repotrectinib: מידע על תרופות. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
7. מידע על המוצר של Loqtorzi (toripalimab-tpzi). Redwood City, CA: Coherus BioSciences, Inc; אפריל 2024.
8. Toripalimab: מידע על תרופות. LexiDrugs. UpToDate Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו מיועד להוות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע המסופק במאמר זה היא על אחריותך בלבד.
