טיפול תרופתי מבוסס אינקרטין להפחתת הסיכון לסרטן הערמונית
US פארם. 2024;49(6):HS11-HS16.
תקציר: למרות תמותה נמוכה יחסית, השרידות של סרטן הערמונית (PCa) יורדת משמעותית עם גרורות. שיטות טיפול קונבנציונליות כגון טיפול במניעת אנדרוגנים וטיפול אנטי-נאופלסטי לא תמיד משיגים תוצאות מיטביות. גורמי הסיכון להתפתחות PCa כוללים עמידות לאינסולין ותסמונת מטבולית. טיפול תרופתי מבוסס אינקרטין, גישה מבוססת היטב לניהול סוכרת והשמנת יתר, עשוי להועיל ב-PCa ולמתן אתגרים טיפוליים עכשוויים. טיפול עם אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון ומעכבי dipeptidyl peptidase-IV עשוי להפחית את הסיכון ל-PCa, לעכב את התקדמות המחלה, או לעקוף עמידות טיפולית על ידי שיפור הבריאות המטבולית הכללית, הגברת הרגישות לחומרים אנטי-אנדרוגניים והגברת היעילות של תרופות אנטי-נאופלסטיות.
במהלך העשור האחרון, זינק השימוש בטיפולים תרופתיים מבוססי אינקרטין כגון אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון (GLP1RA) ומעכבי dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IVi) כדי לקדם ירידה במשקל ולשפר את השליטה הגליקמית. 1.2 נכון לעכשיו, שלושה GLP1RA מאושרים על ידי ה-FDA כתרופות נוגדות השמנת יתר: לירגלוטיד (Saxenda), semaglutide (Wegovy) ו-tirzepatide (Zepbound). תרופות אלו ואחרות של GLP1RA מאותתות על אזורי מוח המווסתים האכלה, כגון ההיפותלמוס והמוח האחורי, כדי להפחית את צריכת המזון, התיאבון והרעב. 3 במערכת העיכול (GI), הם מקדמים מלאות ושובע על ידי עיכוב ריקון הקיבה והפחתת תנועתיות המעיים. 3 כחיקוי אינקרטין, הם גם מקדמים הומאוסטזיס של גלוקוז על ידי הגברת הפרשת האינסולין מגורה בגלוקוז בלבלב (GSIS) והפחתת הפרשת הגלוקגון. 3 שלא כמו GLP1RA, DPP-IVi הם ניטרליים במשקל (כלומר, אינם מקדמים ירידה במשקל). 4 DPP-IVi מונעים פירוק הן של GLP-1 והן של פוליפפטיד אינסולינוטרופי תלוי-גלוקוז על ידי האנזים DPP-IV הנמצא בכל מקום. 4 כתוצאה מכך, רמות GLP-1 במחזור ופוליפפטיד מעכב קיבה עולות כדי לקדם הפרשת אינסולין בלבלב ולהפחית היפרגליקמיה לאחר ארוחה וצום. תרופות המאושרות על ידי ה-FDA בקבוצה זו כוללות סיטאגליפטין, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin ו-linagliptin.
GLP1RA ו-DPP-IVi עשויים להיות יעילים גם למצבים הקשורים להשמנה ועמידות לאינסולין (IR), כולל סרטן הערמונית (PCa). 5 PCa כרוך בשגשוג של תאי בלוטות ממאירים (כלומר, אדנוקרצינומה) בבלוטת הערמונית, איבר רבייה גברי האחראי במידה רבה לייצור נוזל הזרע. 6 PCa הוא הסרטן השני בשכיחותו המופיע בגברים והגורם החמישי למוות בעולם. 7 על פי תוכנית המעקב, האפידמיולוגיה והתוצאות של המכון הלאומי לסרטן, 288,300 מקרי PCa חדשים אובחנו בשנת 2023, המהווים כ-15% מכל אבחנות הסרטן החדשות. 8 בשנת 2020, ~3.5 מיליון גברים אמריקאים חיו עם PCa. 8 התמותה נמוכה ביותר, שכן שיעור ההישרדות המוערך ל-5 שנים הוא 97.5%. עם זאת, ההישרדות יורדת באופן משמעותי אם PCa שולח גרורות, עם שיעור הישרדות של 5 שנים של רק 34.1% ו~85% מהמקרים הגרורתיים הקשורים בעצם. 8.9
קווי ראיות מרובים מראים השפעות אנטי-גידוליות של GLP1RA ו-DPP-IVi ב-PCa באמצעות פעולות המשפרות את הבריאות המטבולית וכרוכות ברגישות לחומרים אנטי-אנדרוגניים והגברה של טיפולים אנטי-נאופלסטיים. 5.10 כמה מהראיות המשכנעות ביותר הקושרות טיפול תרופתי מבוסס אינקרטין להפחתת הסיכון ל-PCa מגיעות מתצפיות לפיהן ה-GLP1R מתבטא ברקמות PCa אנושיות ראשוניות במבחנה, כאשר הביטוי הגבוה ביותר נצפה בממאירות הרגישות לאנדרוגן (לעומת בלתי תלויות אנדרוגן) . אחד עשר יתרה מכך, טיפול ב-GLP1RA מפחית את שגשוג תאי PCa in vitro ואת הצמיחה של קווי תאים PCa מושתלים in vivo. 12 מאמר זה ידון במנגנונים הבסיסיים לתועלת פוטנציאלית של טיפול תרופתי מבוסס אינקרטין ב-PCa.
PCa פתופיזיולוגיה
איתות קולטן אנדרוגן תלוי אנדרוגן (AR): אנדרוגנים כגון טסטוסטרון והמטבוליט הפעיל שלו דיהידרוטסטוסטרון (DHT) הם הורמונים סטרואידים המווסתים את ההתפתחות, ההתמיינות וההישרדות של תאי בלוטת הערמונית על ידי קשירה ל-AR. 13 ה-AR הוא גורם שעתוק גרעיני תלוי ליגנד הממוקם בציטופלזמה כאשר אינו פעיל. 14 איתות AR מסווג כגנומי או לא גנומי. 14 עם איתות AR גנומי, AR הקשור לאנדרוגן (כלומר, פעיל) עובר לגרעין, שם הוא מווסת את השעתוק של גני המטרה. 14 לעומת זאת, איתות AR לא גנומי אינו מצריך טרנסלוקציה של AR הקשור לאנדרוגן לגרעין וקשירה ל-DNA. 14 במקום זאת, איתות AR מווסת על ידי אפקטורים לא סטרואידיים הקשורים לממברנה וציטוסולית, כולל היעד phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/יונק של מסלול rapamycin (mTOR), המופעלים על ידי גורמי גדילה, כימוקינים וציטוקינים. 14.15 עם זאת, ה-AR יכול לעבור שינוי פוסט-תרגום (למשל, זרחון, אצטילציה, מתילציה, ubiquitination) ובסופו של דבר לעבור לגרעין כדי לווסת את שעתוק הגנים. 14 AKT, סרין/תרונין קינאז, עשוי לשמש כצומת בין איתות AR גנומי ולא גנומי, מה שמרמז על כך שהוא מפצה בתגובה ללחצים סלקטיביים. 14 ב-PCa, איתות AR היפראקטיבי תומך בצמיחת תאים, התפשטות והישרדות בחלקו על ידי תכנות מחדש של חילוף החומרים המיטוכונדריאלי וכן על ידי הפעלת אשדות איתות תוך תאיים גידוליים. 14,16 הצלבה מורכבת וסינרגטית בין מסלול PI3K/AKT/mTOR ומסלולי העברת אותות רבים אחרים מעודדת עוד יותר את התקדמות המחלה ותורמת לעמידות טיפולית. 17
איתות AR בלתי תלוי אנדרוגן: PCa יכול להתפתח ל-PCa בלתי תלוי אנדרוגן או PCa עמיד לסירוס, שבהם יש התקדמות המחלה למרות רמות טסטוסטרון בסרום <20 ננוגרם/ד'ל. 18 עד 20% ממקרי PCa מתקדמים ל-PCa עמיד לסירוס תוך 5 שנים מהאבחנה. 19 ככל שהגידול הופך לאגרסיבי יותר באמצעות תגובות אדפטיביות, הוא מסתמך פחות על איתות AR ויותר על מסלולים מופעלים חלופיים. 14 עם איתות בלתי תלוי אנדרוגן, איתות גנומי מופעל באמצעות זרחון המתווך על ידי גורמים ציטופלזמיים שונים, כולל AKT, ואיתות לא גנומי מקודם על ידי הפעלה של מסלול PI3K/AKT/mTOR. 14.15 התאמות אונקוגניות כוללות היפראקטיבציה של מסלול זה, וב-20% מהמקרים, אובדן של הגן מדכא הגידול phosphatase והומלוג טנסין, הפועל כשומר סף של מסלול PI3/AKT/mTOR באמצעות דה-פוספורילציה. 14.17 מסלולי איתות מבוטלים נוספים התורמים לצמיחת תאים, שגשוג, התמיינות, טרנספורמציה והישרדות, כמו גם אפופטוזיס מעוכבת, כוללים גורם גרעיני קאפה B, מתמרי סיגנל ו-Janus kinase ומפעילי שעתוק, חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK), שעתוק גורם גדילה-בטא/אמהות נגד decapentaplegi, ו-Wnt. עשרים יתר על כן, PCa גרורתי קשור להמרה של מסלולי איתות מטבוליים הנשלטים על ידי חיישני האנרגיה התאית הראשית mTOR וחלבון קינאז מופעל על ידי AMP (AMPK). עשרים ואחת בעוד שתאי סרטן במחזור הדם מציגים ירידה בפעילות ה-mTOR ופעילות AMPK מוגברת, פרופילים אלה מתהפכים לאחר הופעה גרורתית כדי להקל על גידול גידול תלוי-mTOR. עשרים ואחת
מיקרו-סביבה של גידול: המיקרו-סביבה של גידול PCa כוללת תאי אנדותל, אפיתל, חיסון, סטרומה, קודקוד עצבי וסרטן המשחררים כימוקינים גידוליים, ציטוקינים, מטריצות חוץ-תאיות ואנזימים מפרקי מטריקס. 22 בנוסף לאינטראקציה זה עם זה, תאים אלה מקיימים אינטראקציה עם מספר רב של גורמים מסיסים וחלבונים כדי ליצור רשת מדכאת חיסונית שמעודדת עוד יותר את התקדמות הגידול והפלישה. 22 סימני ההיכר כוללים היפוקסיה וגירוי קשור של הגורמים האנגיוגניים של גורם גדילה אנדותל כלי דם ואנגיופואטין 1; הגליקוליזה מוגברת, חילוף החומרים של לקטט, החמצה ולחץ חמצוני; ודיכוי חיסוני המסייע לתאי PCa להתחמק מהרס חיסוני תאי. 22
תסמונת מטבולית: גורמי סיכון שאינם ניתנים לשינוי עבור PCa כוללים היסטוריה משפחתית, מוצא אתני וגיל. גורם סיכון עיקרי שניתן לשינוי שהולך וגדל בשכיחות הוא התסמונת המטבולית (MetS). MetS הוא קבוצת מחלות נלוות המאופיינת ב-IR, שומן קרביים מוגבר, שחרור מוגבר של חומצות שומן חופשיות (שפוגעות בפינוי אינסולין בכבד) ושינויים בחילוף החומרים ההיקפי. חמישה קריטריונים מגדירים את MetS ( שולחן 1 ), עם נוכחות של שלושה מרכיבים הנדרשים לאבחון. הפרעות כוללות שומן בטני, יתר לחץ דם, IR, היפראינסולינמיה, אי סבילות לגלוקוז ודיסליפידמיה. MetS מגביר את הסיכון לפתח מספר רב של בעיות בריאותיות, כולל מחלת קרדיווסקולרית טרשתית (CV) וסוכרת מסוג 2 (T2D). MetS, לרבות נוכחות של שומן קרביים, תורם להגברת רמות הסרום של אדיפוקינים פרו-דלקתיים, כגון אינטרלוקין-6, גורם נמק-אלפא של הגידול, חלבון תגובתי ל-C, resistin, לפטין וחלבון chemoattractant מקרופאג-1. 23,24 רמות מופחתות של חלבונים קושרים אדיפונקטין, אינטרלוקין-10 וגורם גדילה דמוי אינסולין (IGF)-1/IGF ולחץ חמצוני מוגבר תורמים עוד יותר לדלקת מערכתית ול-IR. 25.26 עדויות מצטברות מצביעות על כך ש-MetS, כולל IR, קשור לסיכון מוגבר ל-PCa. 27 עלייה בפפטיד C, השמנת יתר בטנית (או מרכזית) (כלומר, היקף מותניים מוגבר), פרופיל אדיפוקין לא תקין ודלקת מוגברת (או מטה-דלקת) קשורים לציונים גבוהים יותר של גליסון, אשר מסמנים פרוגנוזה גרועה יותר. 28.29 ניתוח רב משתני מצביע על כך שלגברים עם MetS יש סיכון יחסי פי שניים לפתח PCa, המוגבר עוד יותר עקב עודף משקל או השמנת יתר. 30 באופן פרדוקסלי, T2D קשור הפוך ל-PCa, כאשר חולי סוכרת מציגים סיכון מופחת ל-PCa. 31
מגבלות של טיפול קונבנציונלי למניעת אנדרוגנים
טיפול במניעת אנדרוגנים (ADT), סוג של סירוס רפואי, הוא הגישה המאפיין את ההאטה ושליטה בגידול הגידול. 32 ניתן להשיג מניעת אנדרוגנים על ידי עיכוב ביוסינתזה של אנדרוגנים או חסימת הפעלת AR. ADT היא האופציה הטיפולית העיקרית עבור PCa בסיכון גבוה, רגיש לאנדרוגן, והיא מקובלת יחד עם הקרנות. 33 תרופות ADT שאושרו על ידי ה-FDA המדכאות את ייצור ההורמונים כוללים אגוניסטים של הורמונים משחררי גונדוטרופין (למשל, גוסרלין, בוסרלין, טריפטורלין, לאופרוליד) ואנטגוניסטים (כגון דגרליקס). 3. 4 שתי מחלקות התרופות מורידות את רמות הטסטוסטרון לרמות סירוס (<50 ננוגרם/ד'ל) על ידי עיכוב הורמון luteinizing והורמון מגרה זקיקים. 35 אנטגוניסטים של AR (למשל, enzalutamide, bicalutamide, abiraterone) חוסמים לחלוטין את איתות אנדרוגן-AR, למרות שהם מועילים רק באופן שולי כאשר הם מנוצלים כטיפולים עצמאיים. 32
למרות יעילותו, ל-ADT יש פרופיל תופעות לוואי נרחב שעלול להיות חמור, כולל הפרעות ב-CV (כלומר, מחלת לב כלילית, אוטם שריר הלב, מוות לבבי פתאומי, שבץ מוחי), שברים בעצמות, הפרעות בתפקוד מטבולי (כלומר, IR, T2D) ו תפקוד קוגניטיבי לקוי. 35 לכן, הטיפול ב-PCa סטנדרטי הזהב הוא כריתת ערמונית רדיקלית; עם זאת, התערבות זו מלווה בתחלואה כירורגית, כגון תפקוד לקוי של זיקפה ובריחת שתן. כמו כן, אנטגוניסטים של ADT ו-AR הופכים ללא יעילים ב-PCa עמיד לסירוס. אתגרים אלו מדגישים את הצורך בטיפולים אלטרנטיביים ו/או משלימים.
היתרונות של טיפול תרופתי מבוסס אינקרטין ב-PCa
להשפעות הפליוטרופיות של GLP1RA ו-DPP-IVi יש השפעה חיובית על מערך של תהליכים פיזיולוגיים, שחלקם מתרחשים ללא תלות בפעולת האינסולין. 36.37 חיקוי אינקרטין מפחיתים את משקל הגוף, משפרים את חילוף החומרים של גלוקוז לאחר הארוחה, מגבירים את זלוף השרירים, מגבירים את ספיגת הגלוקוז בכל הגוף, מדכאים את ייצור הגלוקוז בכבד, מעוררים איתותים אנטי דלקתיים, מפחיתים מתח רשתית אנדופלזמית ומעוררים אוטופגיה. 36 יתר על כן, חומרים אלו משפרים את תפקוד הלב והנשימה, מפחיתים לחץ דם, משפרים דיסליפידמיה ומונעים ניוון עצבי. 36-38 השפעות מועילות שאינן תלויות אינקרטין של DPP-IVi כוללות פעולות נוגדות יתר לחץ דם, אנטי דלקתיות, אנטי אפופטוטיות ואימונומודולטוריות בלב, בכליות ובכלי הדם. 37 לגבי הסיכון ל-PCa, נצפה קשר הפוך בין שימוש ב-GLP1RA ו-DPP-IVi (לעומת תרופות אחרות נגד סוכרת). 5.39
GLP-1 מעורר את השפעותיו בצורה חריפה על ידי הגדלת רמות AMP מחזוריות תוך תאי ובהמשך הפעלת קינאזות חלבון שונות, כגון חלבון קינאז A (PKA) ו-AMPK במורד הזרם. 36 מסלולים נוספים במורד הזרם המעוררים על ידי חשיפה כרונית ל-GLP-1 זוהו ברקמות מרובות, כולל לבלב, שריר (שלד, לב וחלק), כבד, כלי דם, כליות, שומן ומוח. 36 במוח, איתות mTOR ו-AMPK מתווכים את ההשפעה האנורקטית של GLP1RA. 36.40 ההשפעה המדכאת של צריכת המזון של האנלוג GLP-1 exendin-4 (Ex4; exenatide [Byetta]) דורשת הפעלת mTOR בהיפותלמוס הונטרומדיאלי. 40 עיכוב פרמקולוגי של גליקוליזה (כלומר, הפעלה של AMPK) באזור מוח זה מחליש את האנורקסיה הנגרמת על ידי Ex4, מה שמעיד על כך שמטבוליזם גלוקוז ועיכוב AMPK נדרשים להשפעה זו. 40 למרבה הצער, הפעילויות המעודדות שובע של mTOR ו-AMPK מרכזיות משקפות את אלה שנצפו ב-PCa גרורתי. עשרים ואחת
GLP-1 פועל גם כגורם גדילה על ידי קידום שגשוג, הישרדות וניאוגנזה של תאי בטא בלבלב באמצעות פעולות בקולטן של גורם הגדילה האפידרמיס והפעלה במורד הזרם של איתות PKA ו-PI3K/AKT. 41 על ידי קידום הפרשת אינסולין בלבלב, GLP-1 ממריץ בעקיפין פינוי גלוקוז בכבד ומדכא ייצור גלוקוז בכבד באמצעות הפעלת PI3K/AKT ו-AMPK דרך ציר המעי-לבלב-כבד וכן באמצעות פעולות במוח. 42.43 עם liraglutide, רגישות משופרת לאינסולין מתרחשת ללא תלות בירידה במשקל. 44 השפעות פיזיולוגיות לעומת פתופיזיולוגיות אלו דרך מסלולי איתות נפוצים משקפות את הספציפיות של הרקמה, ההטרוגניות והמורכבות של ביולוגיה של GLP-1.
בריאות מטבולית משופרת: שינויים באורח החיים המשלבים פעילות גופנית סדירה ותזונה בריאה עשויים לטפל או למנוע MetS במידה מספקת ואולי להפחית את הסיכון ל-PCa; עם זאת, התערבויות פרמקולוגיות מספקות תועלת נוספת. GLP1RA מתמקד במספר מרכיבים של MetS, במיוחד סוכרת והשמנה ( שולחן 1 ). בתור חיקוי אינקרטין, הם מגדילים את GSIS על ידי תאי בטא בלבלב, משפרים את סבילות הגלוקוז ומפחיתים את הגלוקוז בפלזמה. דיכוי צריכת מזון וירידה במשקל בתיווך GLP1RA משפרים אדיפוזופתיה הקשורה להשמנה, דלקת, עקה חמצונית, דיסליפידמיה וגלוקוליפוטוקסיות. תפקוד אנדותל משופר מקנה יתרונות CV המפחיתים את הסיכון למחלת CV טרשת עורקים, מחלת עורקים כליליים, אי ספיקת לב ושבץ מוחי. ארבע חמש
יעילות משופרת של ADT: ADT אינו מרפא PCa; במקום זאת, הוא מאט את התקדמות המחלה ומאפשר יותר זמן לטיפולים מרפאים, כגון הקרנות. 46 למרבה האירוניה, חסרון אחד של ADT הוא סיכון מוגבר לסוכרת. 47 גם פרוגנוזה של PCa מחמירה, והסיכון לתמותה עולה. 47 DHT משפר את ה-GSIS ומגביר את הפעולות האינסולינוטרופיות של GLP-1 עקב עלייה ב-IR והיפרגליקמיה. 48 טיפול משלים ב-GLP1RA עשוי להקל על ליקויים הנגרמות על ידי ADT בשליטה הגליקמית. GLP1RA גם מפעיל השפעות סינרגיות עם תרופות אנטי-אנדרוגניות בשימוש כיום, כגון אנזאלוטמיד. למרות שחומר זה משפר בדרך כלל את תוצאות המטופל, הוא עלול לאבד את היעילות לאורך זמן עקב התפתחות עמידות. שימוש ב-Ex4 בשילוב עם enzalutamide מדכא באופן דרמטי את צמיחת תאי PCa, לפיו Ex4 מגביר את הרגישות לתרופות האנטי-אנדרוגניות על ידי עיכוב הפעלת AKT ו-mTOR וכן הפחתת טרנסלוקציה של AR גרעיני. 49
השפעות אנטי-נאופלסטיות: ה-GLP1R, שמתבטא באיי הלבלב, המוח, הקיבה, הלב והכליות, נפוץ גם ברקמת PCa אנושית. RNA שליח GLP1R מתבטא בשפע בשורות תאים PCa הרגישות לאנדרוגן, אך נמוך יותר בשורות תאים PCa בלתי תלויות אנדרוגן. 12 שימוש ב-Ex4 לטיפול בתאי PCa המבטאים יתר על המידה את ה-GLP1R מעכב את התפשטות התאים, הנמנעת על ידי עיכוב ה-GLP1R exendin(9-39)amide ו-PKA. 50.51 תצפיות אלו מצביעות על כך שהאפקט האנטי-פרוליפרטיבי של Ex4 נובע מהפעלת GLP1RA ועיכוב של קינאז חוץ-תאי (ERK)/MAPK. תופעה זו היא הגדולה ביותר בשורות תאים PCa הרגישות לאנדרוגן, ככל הנראה מיוחסת לביטוי מוגבר של GLP1R. 12 הפעלת GLP1R גם מעכבת את התפשטות תאי PCa על ידי עצירת התקדמות מחזור התא. 50.51 יתר על כן, Ex4 גורם לרגישות ל-PCa לטיפול בהקרנות. 10 בדומה ל-enzalutamide, עמידות יכולה להפחית את היעילות של התרופה האנטי-נאופלסטית docetaxel, מעכב הרכבה של מיקרו-צינוריות וחומר כימותרפי קו ראשון עבור PCa גרורתי. עם זאת, היעילות של docetaxel מוגברת כאשר הוא משמש בשילוב עם liraglutide. 52 טיפול משולב מפחית באופן סינרגטי את רמות ה-ERK1/2 וה-AKT מזורחות כדי לעצור את מחזור התא, לעכב שגשוג תאים, לגרום לאפופטוזיס ולהפחית את כדאיות תאי PCa. 52 ממצאים אחרונים גם מצביעים על כך ש-GLP1RA יעיל ב-PCa גרורתי בשלבים מתקדמים, מכיוון שהם מעכבים את המסלולים PI3K/AKT/mTOR ו-ERK/MAPK. 53 במחקרים פרה-קליניים בעכברים, נמצא כי Ex4 והקו הראשון נגד סוכרת מטפורמין מפחיתים את התפשטות תאי PCa. 54
קונצנזוס חסר לגבי האם DPP-IVi מועיל או מזיק ב-PCa. עדויות מסוימות מצביעות על סיכון מופחת ועלייה בהישרדות בחולי PCa המשתמשים ב-DPP-IVi, במיוחד בהשוואה לסוגי סרטן אחרים (כגון, שד, לבלב). 55 CD26, גליקופרוטאין עם פעילות DPP-IV מהותית, מעורב בהתקדמות הסרטן ובגידול ממאיר בעיקר באמצעות תפקודים משופרים של תאי T. 56.57 רמות גבוהות של CD26 נמצאות בקורלציה רבה עם פרוגנוזה גרועה של PCa, ועיכוב DPP-IV משפר את ההישרדות הכוללת ללא סיכון מוגבר לגרורות. 55,57,58 עם זאת, קווי ראיה אחרים מצביעים על כך ש-DPP-IVi עשוי להעצים את צמיחת גידול PCa. 59 עיכוב CD26/DPP-IV משפר את פלישת PCa וגרורות. 60.61 עם ADT, DPP-IVi מגביר את ההתנגדות לסירוס. 59 במחקרים פרה-קליניים, עכברים שטופלו בסיטגליפטין הראו גידול בגודל הגידול לעומת הביקורות. 59 עמידות ל-ADT נובעת ככל הנראה מעלייה בוויסות של גורם גדילה דמוי אינסולין 1, מה שמגביר באופן תפקודי את העמידות ל-ADT. 62 יתר על כן, יתרון הישרדותי של DPP-IVi לא נצפה בחולי סוכרת עם PCa מתקדם. 63 יש צורך במחקרים נוספים כדי לקבוע באופן מלא את היעילות של DPP-IVi ב-PCa.
אתגרים עם טיפול תרופתי מבוסס אינקרטין ב-PCa
תרופות המבוססות על אינקרטין שאושרו על ידי ה-FDA מאז 2005, משמשות כיום באופן שגרתי כמונותרפיה או במשטרי טיפול משולבים. טיפולים תלויי אינקרטין מפעילים השפעות אנטי-היפרגליקמיות יוצאות דופן, בין היתר על ידי העצמת GSIS ושיפור הרגישות לאינסולין. התוצאות הטיפוליות משתפרות עוד יותר על ידי יתרונות מטבוליים ו-CV אחרים, כולל הפעילות החזקה לירידה במשקל של GLP1RA. 53 למרות פרופילי בטיחות נוחים יחסית, תופעות לוואי מרובות שעלולות להיות חמורות וכן התוויות נגד קשורות לשימוש קצר טווח וארוך טווח בתרופות מבוססות אינקרטין. הסיכון להיפוגליקמיה מופחת כאשר תרופות המבוססות על אינקרטין משולבות עם חומרי רגישות לאינסולין, כגון מטפורמין או תיאזולידינדיונים. 4,64,65 עם זאת, הסיכון מוגבר כאשר תרופות מבוססות אינקרטין ניתנות יחד עם אינסולין וסולפונילאוריאה, הממריצות הפרשת אינסולין בלבלב ללא קשר לרמת הגלוקוז בסרום. 66.67 במקרה זה, מומלצת הפחתת מינון הסולפונילאוריאה. 67
GLP1RA: תופעות הלוואי לטווח קצר של GLP1RA נעות בין קלות לחמורות והן בעיקר GI, כולל בחילות, הקאות, אובדן תיאבון, הפרעות עיכול, צרבת, כאבי בטן, עצירות ושלשולים. 68.69 תופעות לוואי נוספות הן כאבים באתר ההזרקה (למשל, פריחה, גירוד, אריתמה), התייבשות, כאבי ראש, סחרחורת ודלקת אף. 68 תופעות לוואי אלו תלויות במינון ובדרך כלל נחלשות עם הזמן, כך שבדרך כלל אין צורך בהפסקת נטילת התרופה. 70 תופעות לוואי ארוכות טווח כוללות סיכון מוגבר לדלקת בלבלב, סרטן הלבלב, קרצינומה של בלוטת התריס, גידולים נוירואנדוקריניים ופגיעה חריפה בכליות. 68 סימנים של דלקת לבלב חריפה כוללים כאבי בטן מתמשכים וחזקים שעלולים להיות גם מותניים; יש לפנות לטיפול רפואי. 70 בהתאם לכך, GLP1RA אסורות בחולים עם דלקת לבלב. 68 התאמת מינון בחולים עם אי ספיקת כליות מומלצת רק כאשר פינוי קריאטינין נפגע באופן חמור. 71
DPP-IVi: תופעות הלוואי הנפוצות של מערכת העיכול של DPP-IVi כוללות בחילות, כאבי בטן ושלשולים. DPP-IVi קשורים גם למחלות מעי דלקתיות. 72 תופעות לוואי נוספות הן דלקת בדרכי הנשימה העליונות, דלקת אף, כאבי ראש, דלקת פרקים ודלקת בדרכי השתן. 73.74 תופעות לוואי חמורות כוללות אנפילקסיס, אנגיואדמה ותסמונת סטיבנס-ג'ונסון. 73 אסור ל-DPP-IVi בחולים עם תגובות רגישות יתר לניסוחי תרופות, חמצת קטומית סוכרתית, סוכרת מסוג 1 ודלקת לבלב. 73 הסיכון לאי ספיקת לב טרם הוברר. 75.76 בחולים עם ליקוי כליות, יש צורך בהתאמות במינון כדי למזער את הפוטנציאל להיפוגליקמיה. 73
תפקיד הרוקח
כספקי שירותי בריאות קדמיים, רוקחים ערוכים היטב לחנך את המטופלים לגבי מניעת PCa, כולל היתרונות של פעילות גופנית סדירה ונמרצת וצריכה של תזונה עשירה בפירות, ירקות ומשקאות מצמחים, המכילים נוגדי חמצון מפחיתי סיכון. 77 לחלופין, דיאטות עשירות בשומן מן החי ורווי וכן עשירות מדי בסידן חלבי (2,000 מ'ג ליום) מעורבות באטיולוגיה של המחלה. 78.79
רוקחים יכולים גם לייעץ למטופלים כיצד לנהל תופעות לוואי הנגרמות על ידי חומרי אינקרטין, לרבות כאשר מומלץ לקבל טיפול רפואי. כדי להקל על תסמיני מערכת העיכול שליליים, רוקחים יכולים להמליץ על העלאת מינון הדרגתית, שינויים תזונתיים (למשל, הקטנת כמות הארוחה, הפסקה כאשר היא מלאה), צריכת סיבים ומים מוגברת, שימוש במרכך צואה ופעילות גופנית קלה. 70 בשימוש זהיר במעכבי משאבת פרוטון, היסטמין H 2 חוסמי קולטנים ותרופות נוגדות הקאה הן אפשרויות נוספות, כמו גם מעבר לחומר חלופי. 70 GLP1RA נסבלים מעט פחות מ-DPP-IVi, בעיקר בגלל בחילה מוגברת ודרך הניהול התת-עורית (למעט semaglutide פומי [Rybelsus]), אך הם מספקים שליטה גליקמית מעולה וירידה במשקל בחולי T2D. 80 למרות עדויות לא חד משמעיות לגבי הפעולות האנטי-נאופלסטיות שלהם, DPP-IVi עשוי להיות עדיף כאשר המשקל אינו מדאיג, מתן אוראלי רצוי או GLP1RA בלתי נסבל. 80 DDP-IVi פחות יקרות מ-GLP1RA, אך שתי התרופות יקרות יותר מתרופות שאינן מבוססות אינקרטין. עדיין יש להבהיר את מקומם המדויק של חומרים מבוססי אינקרטין בטיפול תרופתי PCa.
הפניות
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. מגמות בשימוש באגוניסטים של קולטן פפטיד 1 דמוי גלוקגון, 2014 עד 2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A, et al. מגמות עכשוויות במרשם של מעכבי dipeptidyl peptidase-4 בהקשר של אזהרות של מינהל המזון והתרופות האמריקאי על סיכון לאי ספיקת לב. אם ג'יי קרדיול. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. הפיזיולוגיה של GLP-1 מודיעה לטיפול התרופתי של השמנת יתר. מול מטאב. 2022;57:101351.
4. חבר פרלמנט של גילברט, פראטלי רי. אנלוגים של GLP-1 ומעכבי DPP-4 בטיפול בסוכרת מסוג 2: סקירה של ניסויים קליניים ראש בראש. אנדוקרינול פרונט (לוזן). 2020;11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et al. תכונות מניעה פוטנציאליות של אגוניסטים לקולטן GLP-1 נגד סרטן הערמונית: מחקר עוקבה ארצי. סוכרת . 2023;66(11):2007-2016.
6. מסננת V. סרטן הערמונית. ב: Salem Press Encyclopedia of Health. מפעילי מחקר [מסד נתונים]; 2022.
7. Rawla P. אפידמיולוגיה של סרטן הערמונית. World J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. תוכנית מעקב, אפידמיולוגיה ותוצאות סופיות של המכון הלאומי לסרטן. עובדות סטטיסטיקת סרטן: סרטן הערמונית. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK, et al. סרטן הערמונית ועצם: הצגה קלינית ומנגנונים מולקולריים. Endocr Relat סרטן. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Exendin-4 משפר את תגובת הקרינה של סרטן הערמונית. בלוטת הערמונית. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG, et al. הקולטן ל-GLP-1 מתבטא in vivo על ידי סרטן ערמונית גרורתי בבני אדם. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S, et al. Exendin-4, אגוניסט לקולטן GLP-1, מחליש את צמיחת סרטן הערמונית. סוכרת. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. מבנה קולטן אנדרוגן, תפקוד וביולוגיה: מהספסל ועד למיטה. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. תפקידו של מסלול PI3K-AKT-mTOR כמנגנון איתות פרו-הישרדות ומנגנון מתווך התנגדות לטיפול בסרטן הערמונית. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et al. Nuclear mTOR פועל כאינטגרטור שעתוק של מסלול איתות אנדרוגנים בסרטן הערמונית. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. מיקוד מטבוליזם מיטוכונדריאלי בסרטן הערמונית עם triterpenoids. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. מסלול PI3K-AKT-mTOR וסרטן הערמונית: בצומת של איתות AR, MAPK ו-WNT. Int J Mol Sci . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. התקדמות סרטן הערמונית לאחר טיפול במניעת אנדרוגנים: מנגנונים של עמידות לסרס וגישות טיפוליות חדשות. אונקוגן. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. חומרים חדשים ומתפתחים לטיפול בסרטן ערמונית עמיד לסירוס. אורול אונקול . 2011;29(ספק 6):s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et al. ניתוח מסלולי איתות מרכזיים לאורך התפתחות סרטן הערמונית. סרטן הערמונית . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M, et al. מיקוד סימולטני של AMPK ו-mTOR הוא אסטרטגיה טיפולית חדשה נגד סרטן הערמונית. סרטן Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y, et al. התקדמות בנוף ובמטרות טיפוליות קשורות של המיקרו-סביבה של גידול הערמונית. Acta Biochim Biophys Sin (שנגחאי). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS, et al. תסמונת מטבולית וסמנים ביולוגיים דלקתיים: מחקר חתך מבוסס קהילה במחקר הלב פרמינגהם. Diabetol Metab Syndr. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME, et al. הפרשת שומן קרביים אדיפוקין קשורה לדלקת מערכתית בבני אדם שמנים. סוכרת. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A, et al. קשר של ריכוזי אינטרלוקין-6, C-reactive protein, interleukin-10 ואדיפונקטין בפלזמה עם מדדים של השמנת יתר, רגישות לאינסולין ומטבוליזם של גלוקוז. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Association של תסמונת מטבולית עם גורמי גדילה דמויי אינסולין בקרב מבוגרים בארה'ב. סרטן גורם לשליטה. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG, et al. ההשפעה של תסמונת מטבולית וסוכרת מסוג 2 על סרטן הערמונית. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM, et al. C-פפטידים מוגברים, השמנת יתר בטנית ופרופיל אדיפוקין לא תקין קשורים לציוני גליסון גבוהים יותר בסרטן הערמונית. בלוטת הערמונית . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X, et al. השמנת יתר בטנית וסיכון לסרטן הערמונית: עדויות אפידמיולוגיות ממחקר EPICAP. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. תסמונת מטבולית והסיכון לסרטן הערמונית בגברים פינים: מחקר מבוסס אוכלוסייה. סרטן Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et al. הקשר של סוכרת עם סיכון לסרטן הערמונית המוגדר על ידי מאפיינים קליניים ומולקולריים. בר ג'יי סרטן. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A, et al. אנטגוניסטים לקולטן אנדרוגן לטיפול בסרטן הערמונית. Endocr Relat סרטן. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB, et al. כיצד לטפל בסרטן הערמונית עם מניעת אנדרוגנים ולמזער סיכון קרדיווסקולרי: חבל דק טיפולי. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. פעולת אנדרוגן בתפקוד הערמונית ובמחלות. Am J Clin Exp Urol . 2018;6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. טיפול במניעת אנדרוגנים ותופעות לוואי: האם אנטגוניסטים של GnRH בטוחים יותר? J Androl האסייתי . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. השפעות פליאוטרופיות של GLP-1 ואנלוגים על איתות התא, חילוף החומרים והתפקוד. אנדוקרינול פרונט (לוזן) . 2018;9:672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. השפעות פליאוטרופיות של מעכבי dipeptidylpeptidase-4 על מערכת הלב וכלי הדם. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. יעילות ובטיחות של אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון על משקל גוף ופרמטרים קרדיומטבוליים אצל אנשים עם השמנת יתר וללא סוכרת: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Endocr Practice. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. תרופות מבוססות אינקרטין ושכיחות סרטן הערמונית בקרב חולים עם סוכרת מסוג 2. אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE, et al. הקולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון בהיפותלמוס הונטרומדיאלי מפחית את צריכת המזון לטווח קצר בעכברים זכרים על ידי ויסות פעילות חיישן תזונה. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. הפעלת מסלול האותות של קולטן GLP-1: אסטרטגיה רלוונטית לתיקון מסת תאי בטא חסרה. Exp Diabetes Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S, et al. איתות GLP-1 של התריסריון מסדיר את ייצור הגלוקוז בכבד באמצעות מעגל עצבי תלוי PKC-d. Cell Death Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE, et al. הפעלה חריפה של קולטני GLP-1 מרכזיים משפרת את פעולת האינסולין בכבד ואת הפרשת האינסולין בעכברים עמידים לאינסולין עתירי שומן. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D, et al. השפעה בלתי תלויה בירידה במשקל של לירגלוטיד על רגישות לאינסולין אצל אנשים עם השמנת יתר וטרום סוכרת. סוכרת. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY, et al. אגוניסטים לקולטן GLP-1 לטיפול בהשמנת יתר: תפקיד כגישה מבטיחה. אנדוקרינול פרונט (לוזן). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. סקירה של אסטרטגיות התעצמות הטיפול הנוכחיות עבור חולי סרטן הערמונית. סרטן (באזל). 2023;15(23):5615.
47. Lee J, Giovannucci E, Jeon JY. סוכרת ותמותה בחולים עם סרטן הערמונית: מטה-אנליזה. ספרינגרפלוס. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et al. ארכיטקטורה של מסלולי קולטנים לאנדרוגן המגבירים את הפעולה האינסולינוטרופית של פפטיד-1 דמוי גלוקגון בתאי B זכריים של הלבלב. נציג תא 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y, et al. Exendin-4 מגביר את הרגישות של סרטן הערמונית לאנזלוטמיד על ידי התמקדות בהפעלת Akt. בלוטת הערמונית. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T, et al. הפעלה של קולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון המובע יתר על המידה מחלישה את צמיחת סרטן הערמונית על ידי עיכוב התקדמות מחזור התא. J סוכרת חוקר. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A, et al. השפעתן של תרופות אנטי-סוכרתיות על סרטן הערמונית. סרטן (באזל). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. השפעות אנטי-גידול סינרגטיות של לירגלוטיד, אגוניסטית לקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון, יחד עם דוקטקסל על קו תאי סרטן הערמונית LNCaP. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z, et al. אגוניסטים לקולטן GLP-1: מעבר להשפעותיהם הלבלב. אנדוקרינול פרונט (לוזן). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T, et al. טיפול משולב עם אקסנדין-4 ומטפורמין מחליש את צמיחת סרטן הערמונית. PLoS ONE. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R, et al. השפעת מעכבי DPP4 בהישרדות של חולים עם סרטן הערמונית, הלבלב וסרטן השד. Front Oncol. 2020;10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Dipeptidyl peptidase בפתופיזיולוגיה אוטואימונית. עו'ד Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ, et al. ביטוי של CD26 ו-CXCR4 בקרצינומה של הערמונית והקשר שלו עם פרמטרים קליניים. J Res Med Sci. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. איגוד מעכבי dipeptidyl peptidase 4 עם סיכון לגרורות בחולים עם סוכרת מסוג 2 וסרטן השד, הערמונית או מערכת העיכול. J סיבוכי סוכרת. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS, et al. הורדת ויסות של dipeptidyl peptidase 4 מאיץ את ההתקדמות לסרטן ערמונית עמיד לסירוס. Cancer Res. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. Dipeptidyl peptidase מעכב פנוטיפ ממאיר של תאי סרטן הערמונית על ידי חסימת מסלול איתות בסיסי של גורם גדילה פיברובלסט. Cancer Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y, et al. CD26/dipeptidyl peptidase IV מווסת גרורות של סרטן הערמונית על ידי פירוק SDF-1/CXCL12. Clin Exp גרורות. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. תפקיד מתפתח של IGF-1 בסרטן הערמונית: סמן ביולוגי מבטיח ויעד טיפולי. סרטן (באזל) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et al. ניתוח רטרוספקטיבי רב-מרכזי הבוחן את ההשפעה של מעכבי dipeptidyl peptidase-4 על הישרדות ללא התקדמות בחולים עם סרטן הערמונית. קוראוס. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. טיפול משולב חדש בסוכרת מסוג 2 עיכוב DPP-4 + מטפורמין. Vasc Health Risk Management. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. יעילות ובטיחות של מעכב dipeptidyl peptidase-4 sitagliptin נוסף לטיפול מתמשך ב- pioglitazone בחולים עם סוכרת מסוג 2: מחקר בן 24 שבועות, רב-מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, בקבוצה מקבילה. קלינ תר. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. תרכובות סולפונילאוריאה מנתקות את התלות בגלוקוז של ההשפעה האינסולינוטרופית של פפטיד דמוי גלוקגון 1. סוכרת. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M, et al. תוספת של מעכבי dipeptidyl peptidase-4 לסולפונילאוריאה וסיכון להיפוגליקמיה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. השפעות שליליות של אגוניסטים לקולטן GLP-1. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K, et al. אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 בעלי טווח פעולה קצר יותר קשורים להתפתחות מוגברת של מחלת ריפלוקס גסטרו-וושט וסיבוכיה בחולים עם סוכרת מסוג 2: מחקר עוקבה מותאם רטרוספקטיבי ברמת האוכלוסייה. מְעִי. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. ניהול תופעות הלוואי במערכת העיכול של אגוניסטים לקולטן GLP-1 בהשמנת יתר: המלצות לתרגול קליני. תואר שני מד. 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY, et al. אגוניסטים לקולטן GLP-1 במחלת כליות סוכרתית: עדויות נוכחיות וכיוונים עתידיים. כליות רפואה קלינית. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H, et al. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 ושכיחות של מחלות מעי דלקתיות בקרב חולים עם סוכרת מסוג 2: מחקר עוקבה מבוסס אוכלוסיה. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) בניהול סוכרת. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 וסיכון לפרקת ארתראלגיה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. סוכרת Metab. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. החמרה באי ספיקת לב במהלך השימוש במעכבי DPP-4: מנגנונים פתופיזיולוגיים, סיכונים קליניים והשפעה אפשרית של תרופות נלוות נגד סוכרת. JACC אי ספיקת לב. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K, et al. מעכבי Dipeptidyl peptidase-4 וסיכון לאי ספיקת לב בסוכרת מסוג 2: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים אקראיים ותצפיתיים. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH, et al. נוגדי חמצון תזונתיים וסרטן הערמונית: סקירה. נוטר סרטן. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. תפקידו של שומן בתזונה לאורך מסלול סרטן הערמונית. חומרים מזינים. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al. סידן, מזונות חלב וסיכון לסרטן הערמונית וקטלני: מחקר NIH-AARP דיאטה ובריאות. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. אגוניסטים לקולטן של Brunton S. GLP-1 לעומת מעכבי DPP-4 לסוכרת מסוג 2: האם גישה אחת מוצלחת או עדיפה יותר מהשנייה? Int J Clin Practice. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM, et al. אגוניסטים לקולטן GLP-1 והפחתת סיכון קרדיומטבולי: מנגנונים בסיסיים פוטנציאליים. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 Pt B):2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM, et al. Semaglutide (אגוניסט לקולטן GLP-1) ממריץ השחמה בשומן תת עורי ומפחית את הדלקת ואת מתח הרשתית האנדופלזמית באדיפוציטים של שומן קרביים של עכברים שמנים. Cell Biochem Funct. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. השפעת אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון על ריכוזי אדיפונקטין: מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. השפעת אגוניסטים לקולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון על רמות לפטין ו-resistin במחזוריות: מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים. Diabetes Res Clin Practice. 2021;177:108899.
85. Drucker DJ. הביולוגיה הקרדיווסקולרית של פפטיד-1 דמוי גלוקגון. Cell Metab. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD, et al. תובנות על טיפולים מבוססי אינקרטין לטיפול בדיסליפידמיה סוכרתית. עו'ד Drug Deliv Rev. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. פרמקולוגיה, פיזיולוגיה ומנגנוני פעולה של מעכבי dipeptidyl peptidase-4. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. אגוניסטים לקולטן של פפטיד 1 דמויי גלוקגון: יתרונות קרדיווסקולריים ומנגנוני פעולה. נאט ר' קרדיול. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. פפטיד-1 דמוי גלוקגון מונע רעילות של תאי בטא. סוכרת . 2004;47(5):806-815.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו מיועד להוות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע המסופק במאמר זה היא על אחריותך בלבד.
