מניעת תרומבואמבוליזם ורידי במיילדות
US פארם . 2023;48(9):HS2-HS11.
תקציר: תרומבואמבוליזם ורידי (VTE) הוא היווצרות פוטנציאלית מסכנת חיים של פקקת בגפיים התחתונות או בריאות. תקופת המיילדות היא זמן פגיע, מאזן סיכון לעובר מול סיכון לאם והליכה על הקו העדין של שטפי דם לעומת פקקת. בשל הנתונים המוגבלים הזמינים לגבי בטיחות התרופות במהלך התקופה המיילדותית, התרופות המניעתיות המומלצות ל-VTE כוללות הפרין לא מפורק והפרין בעל משקל מולקולרי נמוך. רוקחים ממלאים תפקיד מפתח בזיהוי חולים שעלולים להיות בסיכון ל-VTE, ייעוץ לחולים לגבי הסיכונים הפוטנציאליים של תרופות לפני לידה ואחרי לידה, כמו גם אימות שהחולים מקבלים את המינונים הנכונים של תרופות מניעתיות.
תרומבואמבוליזם ורידי (VTE) הוא סיבוך של הריון שספקים רבים מתקשים לנהל. בעוד VTE בחולים מיילדותי אינו שכיח, הוא משפיע על כ-0.5 עד 2 חולים לכל 1,000 נשים הרות. 1 VTE הוא הגורם החמישי לתמותת אמהות (10.5%) בארצות הברית, שלפניו מחלות לב וכלי דם, זיהומים, קרדיומיופתיה ודימום. 1.2 גורמים הכוללים תרופות שחוצות את השליה או מופיעות בחלב אם, והסיכון הכולל לפגיעה בעובר, גורמים למתרגלים רבים לדאוג לגבי התחלת טיפול מניעתי ב-VTE באמהות לעתיד. 1 עם זאת, טיפול מונע VTE מתאים באמהות בסיכון גבוה עשוי להיות המפתח למניעת סיבוכים נוספים, כולל אוטם שריר הלב, שיתוק, שבץ מוחי ומוות במהלך או לאחר הלידה. 3
VTE הוא היווצרות של קריש בתוך כלי דם של הריאות ו/או הגפיים התחתונות. 4 80 אחוז מהסיבוכים הקשורים ל-VTE בהריון קשורים למקור ורידי. 1.3 ההשערה היא כי VTE התפתח כמנגנון פיצוי עקב הסיכון לדימום במהלך התקופה המיילדותית. 5 פקקת ורידים עמוקים (DVT) שכיחה יותר, מתרחשת ב-80% בהשוואה לתסחיף ריאתי (PE), המופיע ב-20% ממקרי VTE הקשורים להריון. 1 התקופה שלפני הלידה מעלה את הסיכון ל-VTE פי 5 במחקרי השוואת גיל. 1 התקופה הפגיעה ביותר עבור חולות מיילדות נמצאת בתקופה שלאחר הלידה, עם עלייה ממוצעת של פי 15 עד פי 35 בסיכון. 1 במהלך התקופה שלאחר הלידה, הסיכון יורד במהירות לאחר 3 עד 6 השבועות הראשונים אך אינו חוזר לקו הבסיס עד 12 שבועות לאחר הלידה. 1
מאז 1987, ה-CDC עוקב אחר הגורמים לתמותה הקשורה להריון באמצעות מערכת מעקב תמותת הריון. 2 תוכנית מעקב זו מראה מגמה גוברת של מקרי מוות הקשורים להריון. 2 בשנת 1987, 7.2 לכל 100,000 לידות חי גרמו לתמותה, ובשנת 2019 השיעור עלה ל-17.6 לכל 100,000 לידות חי. 2 ככל ששיעור התמותה בהריון עולה, חובה לבחון את גורמי התמותה המובילים באוכלוסייה זו ולהכיר אפשרויות מניעתיות וטיפול כדי להפחית את הסיכון לסיבוכים.
פתופיזיולוגיה של VTE במיילדות
יציבות המודינמית במהלך ההריון היא איזון עדין בין שטפי דם לקרישיות יתר, שכן שניהם גורמים מובילים לתמותה הקשורה להריון. 2 איזון זה נשמר על ידי חומרים מעודדי קרישה טבעיים כגון תרומבין, פקטור פון וילברנד, מיני חמצן תגובתיים, גורם רקמה, מעכב פלסמינוגן-מפעיל-1, והגורמים הנוגדים הקרישה המנוגדים לרבות טרמבומודולין, מפעיל פלסמינוגן מסוג רקמות, אנטי-תרומבין ופרוטאוגליקנים דמויי הפרין. . 5 בשל היעדר מחקר בנשים הרות, יש מעט נתונים אנליטיים התומכים במסלול הישיר של VTE במיילדות. 6 הסיכון לדימום לעומת תרומבואמבוליזם בחולים מיילדותי מסתמך במידה רבה על גורמי סיכון בלתי תלויים במטופל. 7 הסיכון קשור גם לשינויים הורמונליים בהריון ממה שהם במצב טרום הריון. 7 שינויים אלו יכולים לאפשר קרישיות יתר של הדם, מה שמוביל לסיכון מוגבר להתפתחות VTE ולסיבוכים הבאים. 6 אסטרוגן הוא ההורמון העיקרי המושפע במהלך ההריון. עלייה מתמדת ברמות האסטרוגן במחזור מגדילות את הצמיגות של הדם, גורמי קרישה VII, VIII ו-X, כמו גם מעודדי קרישה אחרים שנדונו בעבר. 6 כאשר חולה מיילדותי מפתח VTE, זה נראה לעתים קרובות כפקקת פרוקסימלית כאשר הוא מתרחש עקב עלייה ברמות האסטרוגן. 3 בדרך כלל, DVT המתפתח במהלך ההריון נוטה יותר להיות גדול ונמצא בגפה השמאלית התחתונה; עם זאת, המנגנון המדויק של מגמה זו אינו ידוע. 3 DVT באגן מתרחש כמעט אך ורק בהריון, מתרחש ב-10% מהחולים המיילדותיים. 3 קרישיות יתר של דם במהלך ההריון מובילה לשינוי בזרימת הדם, ותהליך זה הוא פוטנציאלי הגורם התורם ביותר להתפתחות VTE במהלך ההריון. 3.8 התיאוריה שפותחה על ידי רודולף וירצ'וב מסבירה כי VTE יכול להיות קשור לשלושה גורמים: קרישיות יתר של הדם, שינוי בזרימת הדם דרך כלי הדם ופגיעה בכלי הדם או האנדותל. 8 נוכחותם של גורמי סיכון אלו קשורה לעיתים קרובות ומובילה לסיכון מוגבר לפתח VTE. 8 לכ-80% מהחולים עם VTE יש גורם ישיר שניתן לקשר בחזרה לטריאדת Virchow (ראה שולחן 1 ). 8
היסטוריה קודמת של VTE היא אחד מגורמי הסיכון הגדולים ביותר לאישה לפתח VTE במהלך התקופה המיילדותית; עד 25% מהאירועים הם תוצאה של הישנות. עם זאת, עם נוגד קרישה נכון, נצפתה ירידה בהישנות של VTE מ-12.2% ל-2.4%. 3 גורמי סיכון אחרים הרלוונטיים לחולים מיילדותיים, לרבות תרומבופיליה, מצבים רפואיים המגבירים את הסיכון ל-VTE, הריון מרובה עוברים, היפרמזיס, עירויים במהלך ההריון, זיהום לאחר לידה, הפרעות בנוזלים ו/או אלקטרוליטים ולידה קיסרית, מגבירים את הסיכון ל- VTE. 5
מחקר על שכיחות, סיכון ותמותה של VTE במהלך ההיריון שבחן 9,058,162 הריונות מצא כי הגיל עומד ביחס ישר לסיכון להתפתחות VTE. המחקר הראה את הקשר הנמוך ביותר בסיכון לנשים בגילאי 20 עד 24 שנים. ככל שהגיל עלה ל-35 שנים ומעלה, קשר הסיכון היה הרבה יותר גדול מאשר עמיתיהם הצעירים. 5 אותו מחקר מצא שנשים שחורות נמצאות בסיכון גבוה יותר ונשים ממוצא אסייתי או היספני היו בין אלו שסיכוי פחות לפתח VTE במהלך ההריון או לאחר הלידה. 5
מנגנונים מוצעים אחרים של קרישה בהריון כוללים היפוקסיה או תגובה דלקתית המפעילה תאי אנדותל במהלך ההריון, הגברת התגובה של מפל הקרישה וירידה נוספת בגורמי נוגדי קרישה הקיימים בדרך כלל. 6 תרופות רבות יכולות גם להשפיע על הגורמים של שלישיית Virchow, ולהטות עוד יותר את סולם האיזון המוסטטי. 6 תרופות שיכולות להשפיע על הגורמים בשלישיית Virchow, ובכך לגרום לחולים בסיכון גבוה יותר ל-VTE, כוללות 5-fluorouracil, anthracyclines, everolimus ומטרות מכניסטיות אחרות של מעכבי רפמיצין, מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים, תרופות אנטי פסיכוטיות, מעכבי cyclooxygenase-2, הפרין, ומתן אריטרופואטין אנושי רקומביננטי. 6
תרופות
בחירת תרופות למניעה וטיפול ב-VTE חשובה באוכלוסיית המטופלים המיילדותיים, שכן היא יכולה להיות ההבדל בין חיים למוות. לתרופות רבות המשמשות לאנטי קרישה ללא קשר להריון יש פוטנציאל לחצות את השליה, לעבור לחלב אם או לגרום לטרטוגניות. 6 מגבלה נוספת בבחירת הטיפול בתקופת המיילדות היא היעדר מחקרים קליניים ונתונים אנושיים לגבי אפשרויות הטיפול התרופתי. 6 האיפוק האתי של ניסויים קליניים במהלך התקופה הפגיעה של ההריון הגביל את הנתונים למחקרים רטרוספקטיביים ומחקר בבעלי חיים. התרופות המונעות המומלצות הן לפני הלידה והן לאחר הלידה הן הפרין בעל משקל מולקולרי נמוך (LMWH) והפרין בלתי מפורק (UFH), על פי המכללה האמריקאית למיילדות וגינקולוגים (ACOG), ורק LMWH מומלצת על ידי האגודה למיילדות. גינקולוגים של קנדה. 1.9 מינון של LMWH ו-UFH מבוסס על אסטרטגיית מינון נמוכה או בינונית; ניתן להתאים את המינונים ממינון מניעתי טיפוסי בהתבסס על רמת הסיכון ועלייה במשקל הקשורה להריון (ראה שולחן 2 ). 7
בשל המחקר המצומצם והסיכון הגבוה שמהוות VTE, יש להמליץ לנשים בסיכון הגבוה ביותר ל-VTE עקב מסתם לב מכני או היסטוריה של הישנות של VTE עם נוגד קרישה מלא נגד הריון. וורפרין הוכח כבעל השפעות טרטוגניות נרחבות ולכן אינו מומלץ לאחר הריון של 6 שבועות. 1.10 בעוד שלתרופות נוגדות קרישה דרך הפה ישירה (DOAC) אין מספיק נתונים כדי לתמוך בשימוש בהן בהריון, רבים מצפים מקבוצת התרופות של DOAC, כולל אפיקסבן, אדוקסבן, ריברוקסבן ודביגטרן, לחצות את השליה. 11-14 ACOG ממליצה לכל אישה הנוטלת DOAC או וורפרין בגיל הפוריות לקבל ייעוץ לגבי הסיכונים הפוטנציאליים הקשורים, ומעודדים בדיקות הריון קבועות. חֲמֵשׁ עֶשׂרֵה אם מטופל מפתח DVT 2 עד 4 שבועות לפני הלידה הצפויה, יש לשקול מסנן וריד קווה נחות. 1
ניטור
ניהול טיפולי של תרופות נוגדות קרישה דורש ניטור צמוד של ספירת דם מלאה (CBC) כולל טסיות דם, המוגלובין והמטוקריט. 16,17 מעקב אחר סימנים ותסמינים של דימום חיוני בעת מתן נוגד קרישה מונע או במינון טיפולי, במיוחד באוכלוסיות בסיכון גבוה כגון מיילדות. 16,17 כל החולים המיילדים ללא קשר למצב הסיכון צריכים להיות במעקב אחר סימנים ותסמינים של פקקת הן בבדיקות גופניות והן בבדיקות מעבדה. בדיקות כגון CBC, D-dimer, אולטרסאונד או CT עשויות להיות נחוצות אם יש חשד לפקקת. 6
מניעה לפני לידה
טיפול מניעתי מתאים כאשר הסיכון ל-VTE גדול מהסיכונים הפוטנציאליים הקשורים לסיבוכים ודימומים עם UFH או LMWH. 5 היתרון הרב ביותר נראה בחולים עם היסטוריה של פקקת, שכן אוכלוסייה זו נמצאת בסיכון מוגבר להישנות. 5 חולים עם תרומבופיליה או תסמונת אנטי-פוספוליפיד עשויים להפיק תועלת גם מנוגדי קרישה במהלך ההריון. 5 בהתאם ל-ACOG וה-American College of Chest Physicians (ACCP), טיפול תרופתי מומלץ בחולים עם היסטוריה של VTE בהריון או הקשור לאסטרוגן ובנשים עם VTE חוזר. 18 בכל ההריונות עם סיכון ל-VTE שאינם עומדים בקריטריונים לטיפול תרופתי, מומלץ מעקב קליני, ויש לחנך את המטופל על הסימנים והתסמינים של VTE. 5 סימנים/תסמינים שיש לחנך את המטופל עליהם כוללים כאב/נפיחות ברגליים, עור חם למגע, שינוי צבע אדום, קוצר נשימה בלתי מוסבר, נשימה מהירה וכאבים בחזה. 19 אם לידה צפויה או מתוכננת, החזיקו טיפול נוגד קרישה למשך 24 שעות. 5 יש להחזיק חסימה עצבית במשך 10 עד 12 שעות לאחר המנה המניעתית האחרונה של LMWH או 24 שעות לאחר המנה הטיפולית. 1
מניעה לאחר לידה
התקופה שלאחר הלידה מכילה את הסיכון הגבוה ביותר ל-VTE בחולים מיילדותיים. 1 מטופלים עשויים לבחור במכשיר פנאומטי עד לאמבולציה; עם זאת, השימוש שנוי במחלוקת. עשרים למכשירים פנאומטיים בהריון אין הוכחות מספיקות, אך עשויים להפחית במידה מתונה את הסיכון ל-DVT ללא הסיכונים הקשורים בנוגדי קרישה. עשרים ניסוי CLOTS 3 הראה שחולים שהחלימו משבץ מוחי נהנו ממכשירים פנאומטיים כשהם חסרי תנועה. עשרים ואחת ניסוי אקראי ומבוקר של 49 חולים שעברו לידה קיסרית השתמש במכשירי דחיסה פניאומטיים לעומת הטיפול הרגיל ומצא שלא היה הבדל בסמנים של פיברינוליזה בין זרועות הטיפול. 22 מטופלים שנסקרו על החסרונות של שימוש במכשירים פנאומטיים דיווחו כי הרגליים מתחממות ומזיעות כמו הנפוצות ביותר, ואחריהן מוגבלות בתנועה ואי נוחות. 23 אם מומלצת נוגדת קרישה מסורתית, אסור להתחיל טיפול תרופתי לפני 4 עד 6 שעות לאחר לידה נרתיקית ו-6 עד 12 שעות לאחר ניתוח קיסרי כדי למזער סיבוכי דימום הקשורים ללידה. 1 הקריטריונים לאנטי קרישה במצב שלאחר לידה הם פחות מחמירים בגלל הסיכון המוגבר ל-VTE וכבר אין להם את הסיכון הנלווה לפגיעה בעובר. 5
תפקיד הרוקח
תפקידו של רוקח במניעת VTE בחולים מיילדותי טמון בעיקר בחינוך על הסיכונים הכרוכים בתרופות נוגדות קרישה בנשים בגיל הפוריות ובחולות מיילדות. ברגע שהמטופל מתחיל בטיפול נוגד קרישה לפני לידה או לאחר לידה, הרוקח יוודא שהמטופל מקבל את המינון הנכון (נמוך, בינוני או טיפול) ומשך הזמן בהתאם לתקופת ההיריון בה נמצאת המטופלת. תפקיד בבדיקת חולים שעלולים להיות בסיכון גבוה ל-VTE והמלצה על מעקב קליני או טיפול נוגד קרישה. לבסוף, כרוקחים, יש לתת את הדעת על המצב הרפואי הנוכחי והעבר של כל מטופל, תרופות ואורח חיים כדי לראות את המטופל כמכלול ולספק טיפול ממוקד מטופל בנוגע למניעת VTE.
סיכום
ישנם גורמי סיכון רבים ושונים ל-VTE שיש לקחת בחשבון בחולים מיילדותיים, כגון סיכונים ספציפיים למטופל, סיכון פתופיזיולוגי לקרישיות יתר וסיכונים אינהרנטיים הקשורים לתקופה שלפני הלידה או לאחר הלידה. כמתרגלים, חיוני לזהות חולים שעשויים להפיק תועלת ממעקב קליני, מכשירים פנאומטיים ו/או תרופות נוגדות קרישה. זיהוי חולים בסיכון גבוה ושקלול קפדני של הסיכונים של קרישה ודימומים יכולים להיות המפתח להפחתת מספר החולים שחווים VTE ולאחר מכן את מספר החולים עם סיבוכים של VTE כולל שיתוק, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב ומוות. המטרה הכוללת כספקי שירותי בריאות היא מתן טיפול ממוקד למטופל. VTE במיילדות היא דוגמה מרכזית כאשר שוקלים כל גורם ונקיטת גישה בין-תחומית חיונית לתוצאות המטופל.
הפניות
1. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, et al. הדרכה לטיפול ומניעה של תרומבואמבוליזם ורידי הקשור למיילדות. J Thromb Thrombolysis . 2016;41:92-128. 2. CDC. מערכת מעקב תמותת הריון. 23 במרץ 2023. www.cdc.gov/reproductivehealth/maternal-mortality/pregnancy-mortality-surveillance-system.htm. Accessed June 22, 2023.
3. ג'יימס AH. תרומבואמבוליזם ורידי בהריון. Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2009;29:326-331. 4. באואר KA, Lip GYH. סקירה כללית של הגורמים לפקקת ורידים. עדכני. 8 בפברואר 2023. www.uptodate.com/contents/overview-of-the-causes-of-venous-thrombosis. Accessed August 8, 2023.
5. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. תרומבואמבוליזם ורידי במהלך ההריון ובתקופה שלאחר הלידה: שכיחות, גורמי סיכון ותמותה. Am J Obstet Gynecol . 2006;194(5):1311-1315. 6. Struble E, Harrouk W, DeFelice A, et al. היבטים לא קליניים של פקקת ורידים בהריון. מומים מולדים Res C עובר היום . 2015;105(3):190-200.
7. Malhotra A, Weinberger SE. פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי בהריון: מניעה. עדכני. 19 ביולי 2023. www.uptodate.com/contents/deep-vein-thrombosis-and-pulmonary-embolism-in-pregnancy-prevention. Accessed August 8, 2023. 8. שלישיית קושנר א' וירצ'וב. בתוך: StatPearls [אינטרנט]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2023 ינואר-.
9. Chan W, Rey E, Kent N, et al. תרומבואמבוליזם ורידי וטיפול אנטי-תרומבוטי בהריון. J Obstet Gynaecol Can . 2014;36(6):527-553. 10. וורפרין. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
11. אפיקסבן. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 12. אדוקסבן. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
13. Rivaroxaban. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 14. דביגטרן. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
15. Fondaparinux. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 16. הפרין. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
17. אנוקספרין. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 18. דלתפרין. בתוך: Lexicomp Online. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
19. איגוד הלב האמריקאי. תסמינים ואבחון של תרומבואמבוליזם ורידי (VTE). 22 ביולי 2021. www.heart.org/en/health-topics/venous-thromboembolism/symptoms-and-diagnosis-of-venous-thromboembolism-vte. Accessed June 22, 2023. 20. ערבי Y, Al-Hameed F, Burns K, et al. דחיסה פנאומטית לסירוגין משלימה לתרומבו-פרופילקסיה ורידית. N Engl J Med . 2019;380:1305-1315.
21. Dennis M, Sandercock P, Graham C, et al. הקרישים ברגליים או בגרביים לאחר שבץ מוחי (CLOTS) 3 ניסוי: ניסוי אקראי מבוקר כדי לקבוע אם דחיסה פנאומטית לסירוגין מפחיתה את הסיכון לפקקת ורידים עמוקים לאחר שבץ ולהעריך את עלות היעילות שלו. Health Technol Assess . 2015;19(76):1-90. 22. Reddick K, Smrtka M, Grotegut C, et al. ההשפעות של דחיסה פנאומטית לסירוגין במהלך לידה קיסרית על פיברינוליזה. Am J Perinatol . 2014;31(9):735-740.
23. Reinhard M, Flynn K, Palatnik A. מחסומים ומנחים שדווחו על ידי מטופל לשימוש בהתקן דחיסה פנאומטי לסירוגין ביחידה לפני לידה. J Mater Fetal Neonatal Med . 2022;35(26):10388-10394.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו מיועד להוות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע המופיע במאמר זה היא על אחריותך בלבד.
