גורם פוטנציאלי לעיכוב סוכרת מסוג 1
US פארם. 2022;47(11):24-26.
תקציר: סוכרת מסוג 1 (T1DM), מחלה אוטואימונית, פוגעת ביותר ממיליון אנשים בארצות הברית, וכ-50% מהחולים הללו יפתחו סיבוכים הקשורים לעלייה ברמת הגלוקוז בדם. נכון לעכשיו אין טיפולים מאושרים על ידי ה-FDA לעיכוב הופעת או התקדמות של T1DM; עם זאת, teplizumab - נוגדן חד שבטי שהראה יעילות בניסויים קליניים - נבדק על ידי ה-FDA. אם זה יאושר, teplizumab יהפוך לטיפול משנה המחלה הראשון עבור T1DM. בגלל הנגישות הגבוהה שלהם לחולים, רוקחים יוכלו לעסוק בזיהוי מוקדם של אותם חולים שבהם השימוש בחומר זה יועיל ביותר.
סוכרת, מצב בריאותי כרוני הפוגע באופן שבו הגוף ממיר סוכר לאנרגיה, משפיע על יותר מ-37 מיליון אנשים בארצות הברית. 1 ישנם שלושה סוגים עיקריים של סוכרת: סוכרת מסוג 1 (T1DM), סוכרת מסוג 2 (T2DM) וסוכרת הריון (GDM). T1DM מתרחש כאשר תאי הגוף המייצרים אינסולין (תאי בטא) מותקפים על ידי תאי T באמצעות תהליך אוטואימוני. אינסולין, הורמון המיוצר על ידי תאי בטא בלבלב של הגוף, נדרש להמיר גלוקוז לאנרגיה, החיונית להישרדות. ליתר דיוק, אינסולין ממריץ את הובלת גלוקוז על פני ממברנות התא באמצעות טרנסלוקציה של מעבירי גלוקוז לממברנת הפלזמה; תהליך זה מאפשר לגלוקוז להיכנס לתאי השריר, הכבד והשומן כדי לשמש לאנרגיה. מכיוון שהם אינם מסוגלים לייצר אינסולין משלהם לוויסות רמות הגלוקוז בדם, חולים עם T1DM חייבים לקחת זריקות יומיות מרובות של אינסולין אקסוגני או לקבל עירוי רציף של אינסולין.
ידוע בעבר בשם סוכרת נעורים , T1DM מאובחן בדרך כלל בילדים ומבוגרים צעירים, כאשר גיל השיא הוא סביב 13 עד 14 שנים. שתיים נזק לתאי בטא בלבלב מתחיל חודשים עד שנים לפני הופעת התסמינים, כך שברגע שהתסמינים מתבטאים, הם יכולים להיות חמורים למדי. השכיחות של T1DM במבוגרים נעה בין 5% ל-10%.
לשם השוואה, למרות ש-T2DM נגרם גם מחוסר וויסות של אינסולין בגוף, חוסר הוויסות נובע מתנגודת הגוף לאינסולין, בניגוד לאובדן ייצור האינסולין ב-T1DM. שתיים בניגוד ל-T1DM, T2DM מתפתח בדרך כלל לאורך שנים והוא נפוץ יותר במבוגרים מאשר בילדים. הסוג העיקרי השלישי של סוכרת, GDM, יכול להתפתח בנשים הרות ללא היסטוריה של סוכרת. הסיבה המדויקת ל-GDM אינה ברורה, אך סבורים כי מצב זה נובע מהשינויים ההורמונליים הגדולים המתרחשים במהלך ההריון.
גורמים גנטיים וסביבתיים תורמים לסיכון לפתח T1DM ו-T2DM, והסיכון ל-T1DM גבוה יותר בילדים עם קרובי משפחה מושפעים בגלל פולימורפיזם גנים. שתיים אם תסמינים של היפרגליקמיה אינם מורגשים ורמת הסוכר הגבוהה בדם אינה מטופלת, מטופל נמצא בסיכון לסיבוכים חריפים מסכני חיים, כגון קטואצידוזיס סוכרתי (DKA). למרות שכל אדם עם סוכרת נמצא בסיכון לפתח DKA, חולים עם T1DM - בגלל היעדר ייצור אינסולין - נוטים הרבה יותר לפתח DKA מאלו עם T2DM; למעשה, זה לעתים קרובות הסימן הראשון בחולי T1DM לא מאובחנים. 3 סיבוכים ארוכי טווח של סוכרת בלתי מבוקרת כוללים פגיעה בכלי הדם הקטנים והגדולים של הגוף, העלולים להוביל להתקף לב, שבץ מוחי, עיוורון ונזק לכליות, והסיכון לסיבוכים אלו עולה ככל שהסוכרת נשארת ללא טיפול. מחקרים הראו שהשיטה הטובה ביותר למניעת סיבוכים חריפים וכרוניים היא בקרה קפדנית על רמות הגלוקוז בדם באמצעות תרופות ושינויים באורח החיים. 4
אפשרויות טיפול נוכחיות עבור T1DM
הרס מוחלט של תאי בטא בלבלב, בשילוב עם היעדר מנגנוני תיקון תא איים מתאימים, מוביל בסופו של דבר לפגיעה בשליטה הגליקמית ב-T1DM. 5 טיפול תחליפי אינסולין אקסוגני חיוני לחולים עם T1DM. האפשרות היחידה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול משלים ב-T1DM היא פרמלינטייד. למרות שהם אינם מאושרים כיום לשימוש קליני בארה'ב, השתלת לבלב שלם והשתלת תאי איים בלבלב הם אפשרויות פוטנציאליות לטיפול ב-T1DM.
השתלת תאי איים עומדת בפני אתגרים רבים. מכיוון שזה לא טיפול סטנדרטי ל-T1DM בארה'ב ונחשב לניסוי, בתי חולים המשתתפים חייבים לבקש אישור מה-FDA לבצע מחקר קליני. קשיים נוספים כוללים השתלת כלי דם לקויים לאחר ההשתלה, מוות נרחב של איים לאחר ההשתלה, חוסר באיונים זמינים לאחר ההעברה והצורך בתורמים תואמים. עם זאת, נעשים מאמצים לרתום את היתרונות של תאי גזע להשתלת איים כדי לשפר את היעילות. 5
פרמלינטייד הוא אנלוג עמילין הפועל להשלמת אינסולין ולוויסות הגלוקוז בזרם הדם לאחר ארוחות על ידי חיקוי פעולת ההורמון עמילין המופיע באופן טבעי. שלושת מנגנוני הפעולה העיקריים של פרמלינטייד הם 1) האטת התרוקנות הקיבה, 2) דיכוי הפרשת ההורמון גלוקגון לאחר ארוחה, ו-3) הגברת רמות השובע. למרות שניסויים קליניים הוכיחו ירידה ב-A1C וירידה מתונה במשקל, ההשפעות השליליות של פרמלינטייד והצורך בזריקות נוספות הגבילו את השימוש הקליני של חומר זה. 6.7
בעוד שבמטופלים עם T2DM ההחלטה להתחיל בטיפול באינסולין מבוססת על חומרת המחלה, טיפול באינסולין חיוני לחולי T1DM מיד עם האבחנה מכיוון שסימן ההיכר של T1DM הוא תפקוד נעדר או כמעט נעדר של תאי בטא. משטרי טיפול תחליפי אינסולין מורכבים בדרך כלל מאינסולין בזאלי (ארוך טווח) ואינסולין בולוס (מהיר). 6 אינסולין בזאלי מחקה את האינסולין הרקע שהלבלב בריא יוצר במהלך היום, ואילו אינסולין בולוס מנהל עליות ברמת הגלוקוז בדם (למשל, לאחר ארוחה). בגלל הפתופיזיולוגיה של T1DM, הכרחי עבור חולים אלה להיות במשטר אינסולין יומי כדי למנוע סיבוכים חריפים. עם זאת, חשוב לציין שלמרות שטיפול באינסולין עשוי לעכב את הופעת הסיבוכים על ידי שליטה בהיפרגליקמיה, אין זה מרפא ל-T1DM, ואינו מאט את הופעתו.
האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA) ממליצה להתאים אישית את עוצמת הטיפול התרופתי בהתבסס על מטרות ה-A1C של המטופל ויכולת הניהול העצמי. יחד עם טיפול באינסולין, הנחיות ה-ADA ממליצות גם על אימוץ של שינויים באורח החיים (למשל, פעילות גופנית) יחד עם טיפול רפואי ותזונתי. 6
מבוא לטפליזומב
למרות שהאפשרויות הנוכחיות לעיכוב הופעת או התקדמות של T1DM עשויות להיראות מוגבלות, יש סיבה לאופטימיות. Teplizumab, נוגדן מונושבטי אנטי-CD3 (אשכול של התמיינות 3), מוערך כעת על יכולתו למנוע T1DM, והנתונים נראים מבטיחים. מנגנון הפעולה שלו אינו מובן במלואו, אך כפי שמודגם ב איור 1 , teplizumab מפחית את ההרס האוטואימוני של תאי בטא בלבלב על ידי שינוי לימפוציטים CD8+ T - תאי אפקטור שהורגים תאי בטא - באמצעות ירידה בהפעלה, איתות וביטוי תאי גנים. 8 זה נחשב כגורם לתוצאות חיוביות ב-T1DM, לפחות חלקית, באמצעות תשישות חלקית או חולפת של תאי CD8 אפקטור T. 9
לאור השכיחות הגבוהה של T1DM ומספר האפשרויות המצומצם לטיפול בו או עיכוב התקדמות, נערכו מחקרים רבים לחיפוש חלופות, כולל מספר ניסויים הכוללים טפליזומאב. מחקרים קודמים הצליחו להוכיח שטפליזומאב האריך את ייצור האינסולין ב-T1DM. 8 עם זאת, מחקר מניעה של Teplizumab היה הראשון שבדק את יכולתה של Teplizumab לעכב או למנוע את התקדמות המחלה אצל ילדים ומבוגרים בסיכון גבוה לפתח T1DM. בהתחשב בסיכון לסיבוכים ארוכי טווח ב-T1DM, לעיכוב התקדמות המחלה יכול להיות יתרונות מרחיקי לכת עבור אורך החיים ואיכות החיים של החולים.
עדות לטפליזומב
הרולד ועמיתיו ערכו שלב II, אקראי, מבוקר פלצבו, ניסוי כפול סמיות של teplizumab בהשתתפות קרובי משפחה של חולים עם T1DM שהיו בסיכון גבוה להתפתחות מחלה קלינית (כלומר, קרובי משפחה של אנשים עם T1DM שהיו להם שני נוגדנים עצמיים או יותר ורמות סוכר חריגות בדם). 10 שבעים ושישה חולים חולקו באופן אקראי לטיפול עם מנה אחת של 14 יום של טפליזומאב (n=44) או פלצבו (n=32). נמצא כי הטיפול מעכב את הזמן עד לאבחנה של T1DM: פחות חולים בקבוצת הטפליזומאב אובחנו עם T1DM (43% לעומת 72%), והזמן החציוני לאבחנה היה ארוך יותר בקבוצת הטפליזומאב (48.4 חודשים לעומת 24.4 חודשים). ). היתרונות של teplizumab הוכחו כגדולים ביותר ב-3 השנים הראשונות לאחר המתן, עם עיכוב חציוני של שנתיים באבחון של T1DM. טיפול ב-Teplizumab היה קשור לירידה בספירת הלימפוציטים, שחזרה לנורמה ביום ה-15; לא היה הבדל כתוצאה מכך בשיעורי ההדבקה בין שתי קבוצות הטיפול. 10
בניתוח מעקב מורחב של המשתתפים בניסוי הנ'ל, סימס ועמיתיו מצאו תועלת מוגברת וממושכת מ-teplizumab. אחד עשר מחקר זה הראה עיכוב מתמשך של סוכרת עם teplizumab, עם זמן חציוני לאבחון של כ-5 שנים (לעומת 2.3 שנים בקבוצת הפלצבו) וכן שיפור בשיעורי ייצור האינסולין. אחד עשר גם הרולד וגם סימס מתכננים להמשיך במעקב כל 6 חודשים, בחולים שממשיכים להסכים להכללה בניסוי, בתקווה לראות עיכוב מתמשך במחלה לאורך תקופה ארוכה יותר.
Sims ועמיתיו ערכו מחקר נוסף כדי לקבוע אם נקודות קצה מטבוליות זיהו השפעה של טפליזומאב על ירידה בתאי בטא בתוך 3 חודשים מהטיפול בחולים בסיכון גבוה. 12 באמצעות עקומות תגובה של גלוקוז ו-C-peptide, החוקרים הדגימו כי טפליזומאב מעכב את הירידה המטבולית המהירה ומשפר את המצב המטבולי תוך 3 חודשים. 12
בהתייחס למחקר המתמשך כיום, ClinicalTrials.gov מפרט ניסוי שלב III, PROTECT (PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), אשר חוקר את היעילות והבטיחות של Teplizumab בחולים עם T1DM שאובחן לאחרונה. 13
למרות נתונים מבטיחים המראים שטיפול ב-teplizumab עיכב את האבחנה של T1DM קליני בקרב משתתפי מחקר בסיכון גבוה, חומר זה אינו זמין עדיין לשימוש בחולים, מכיוון שהוא עדיין נמצא בתהליך אישור. ה-FDA האריך את סקירת בקשת הרישיון ביולוגים עבור teplizumab, והתאריך החדש של PDUFA (חוק דמי משתמש בתרופות מרשם) הוא 17 בנובמבר 2022. 14 אם ה-FDA יעניק אישור, teplizumab יהפוך לטיפול משנה המחלה הראשון לשימוש ב-T1DM.
תפקיד הרוקח
יותר ממיליון אנשים בארה'ב סובלים מ-T1DM, וכ-50% מהם יפתחו סיבוך במהלך מחלה זו. 15.16 תפקידו של הרוקח בניהול T1DM, כולל האטת התקדמותו, ימשיך להתרחב.
נכון לכתיבת שורות אלה teplizumab עדיין ממתין לאישור ה-FDA; עם זאת, רוקחים צריכים להכיר מידע זמין על חומר זה. כמומחי תרופות, על הרוקחים להתעדכן בטיפולים המתפתחים ובנוף המשתנה של הטיפול התרופתי בסוכרת. בהתחשב בכך שהוכח כי טפליזומאב מספק את התועלת הגדולה ביותר ב-3 השנים הראשונות, זיהוי מוקדם של חולים יהיה בעל חשיבות עליונה. רוקחים הם נקודת המגע הנגישה ביותר במערכת הבריאות עבור חולים רבים, והם מצוידים היטב לעסוק בזיהוי מוקדם של אותם חולים שטיפול בטפליזומאב יועיל להם ביותר.
סיכום
הזמינות של חומר משנה מחלה עשויה להוביל לשינוי משמעותי בגישה לניהול T1DM. אם הוא יקבל את אישור ה-FDA, לטפליזומאב יש פוטנציאל להשפיע לטובה על התוצאות הבריאותיות ואיכות החיים של חולים רבים עם T1DM. זיהוי מוקדם של אותם חולים שיוכלו להפיק תועלת רבה מהשימוש ב-teplizumab יהיה חשוב ביותר.
הפניות
1. CDC. דוח סטטיסטיקה לאומי של סוכרת. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. CDC. יסודות הסוכרת. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. קליבלנד קליניק. קטואצידוזיס הקשור לסוכרת (DKA). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Hess-Fischl A, Leontis LM. סיבוכי סוכרת מסוג 2: כיצד למנוע סיבוכים לטווח קצר וארוך. EndocrineWeb. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O'Neill CL, et al. טיפולים לסוכרת מסוג 1: תרחיש נוכחי ונקודות מבט עתידיות. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes . 2019;12:1179551419844521.
6. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. טיפול בסוכרת מסוג 1 במבוגרים. דו'ח קונצנזוס של האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA) והאיגוד האירופי לחקר הסוכרת (EASD). סוכרת . 2021;64(12):2609-2652.
7. פולמן J, Darsow T, Frias JP. Pramlintide בטיפול בחולים המשתמשים באינסולין עם סוכרת מסוג 2 וסוג 1. Vasc Health Risk Management . 2006;2(3):203-212.
8. Tooley JE, Vudattu N, Choi J, et al. שינויים בתתי-תאי T-T מזהים מגיבים ל-FcR-non-binder anti-CD3 mAb (teplizumab) בחולים עם סוכרת מסוג 1. Eur J Immunol . 2016;46(1):230-241.
9. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA, et al. תשישות חלקית של תאי CD8 T ותגובה קלינית לטפליזומאב בסוכרת מסוג 1 חדשה. Sci Immunol . 2016;1(5):eaai7793.
10. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. נוגדן אנטי CD3, teplizumab, בקרב קרובי משפחה בסיכון לסוכרת מסוג 1. N Engl J Med . 2019;381(7):603-613.
11. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab משפר ומייצב את תפקוד תאי הבטא אצל אנשים בסיכון גבוה עם נוגדנים חיוביים. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Sims EK, Cuthbertson D, Herold KC, Sosenko JM. ההרתעה של ירידה מטבולית מהירה תוך 3 חודשים לאחר טיפול ב-teplizumab אצל אנשים בסיכון גבוה לסוכרת מסוג 1. סוכרת . 2021;70(12):2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. ניסוי סוכרת מסוג 1 שהתחיל לאחרונה והעריך את היעילות והבטיחות של teplizumab (PROTECT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. שעון פורמלי. ה-FDA מרחיב את הסקירה של טיפול בסוכרת ב-teplizumab. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. שכיחות סוכרת מאובחנת במבוגרים לפי סוג סוכרת - ארצות הברית, 2016. נציג MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(12):359-361.
16. קליבלנד קליניק. סוכרת סוג 1. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו מיועד להוות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע המופיע במאמר זה היא על אחריותך בלבד.
