אפשרות לטיפול אוראלי חדש לסכיזופרניה
ארה'ב פארם ו 2025; 50 (5): 4-9.
תקציר: אנטי -פסיכוטיות היו עמוד התווך של הטיפול בסכיזופרניה מאז גילוים ושימושם הראשוני בשנות החמישים. השפעות שליליות מתמשכות ואולי קבועות כמו דיסקינציה טרדיבית הובילו להתפתחות של אנטי -פסיכוטיות לא טיפוסיות שעדיין טיפלו בתסמינים של סכיזופרניה עם פוטנציאל מופחת לתסמינים אקסטרפירמידיים. אתגרים כמו עלייה במשקל ותסמונת מטבולית עוררו פיתוח נוסף לתרופות, וזה נעשה באופן היסטורי במטרה למצוא חומר יעיל עם תופעות שליליות מינימליות או נסבלות עבור מטופל אינדיבידואלי. Xanomeline/trospium, m 1 /מ 4 אגוניסט הקולטנים בשילוב עם אנטגוניסט פאן-מוסריני, הוא הטיפול החדשני הראשון מזה למעלה משלושים שנה שאושר על ידי ה- FDA לשימוש בסכיזופרניה. כמה השפעות לוואי שכיחות של תרופות אלה כוללות שלשול, בחילה, הקאות, מחלת ריפלוקס במערכת העיכול, עצירות, טכיקרדיה, יתר לחץ דם, כאבי בטן וסחרחורת. נראה כי Xanomeline/Trospium יש סיכון מינימלי מאוד לגרום לחלק מההשפעות השליליות הידועות יותר של תרופות אנטי -פסיכוטיות, כמו תסמינים אקסטרפירמידיים או תסמונת מטבולית. יהיה צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את מיקומו של קסנומליין/טרוספיום בהנחיות סכיזופרניה ואת ההשוואה שלה לסוכנים אחרים.
על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, כ -24 מיליון (כ -1 מכל 300) אנשים ברחבי העולם סובלים מסכיזופרניה. 1 זה לא נפוץ באוכלוסייה כמו מחלות נפשיות כמו דיכאון או הפרעות חרדה. ההפרעה מתבטאת לעתים קרובות בקרב חולים צעירים יותר, בדרך כלל בגיל ההתבגרות המאוחרת או בבגרות מוקדמת. זוהי מחלה כרונית לכל החיים הדורשת ניהול תרופות להפחתת התסמינים ברוב המקרים. תסמינים הנחוצים לאבחון כוללים אשליות מתמשכות, הזיות שהן בדרך כלל שמיעתיות, חזותיות או מישושיות, וחשיבה והתנהגות לא מאורגנת. תסמינים אלה מכונים 'חיוביים' ונוטים לגרום לתגובות משופרות כאשר מטופל מטופל כראוי באנטי -פסיכוטי. תסמינים שליליים, כמו עוני דיבור, ביטוי מוגבל של רגשות, אנהדוניה ונסיגה חברתית, היו מבחינה היסטורית מאתגרים יותר לטפל.
אי -הקפדה על תרופות הוכח שוב ושוב על פני הספרות. הפיתרון לבעיה זו הוא רב -פקטורלי, אך אחד הנושאים החוזרים בתדירות הנפוצה ביותר על פני ניסויים וניתוחים גדולים יותר הוא שלעתים קרובות חולים יפסיקו סוכנים בגלל התופעות השליליות הרבות הנגרמות על ידי תרופות אנטי -פסיכוטיות שונות. ראוי לציין כי בניסוי CATIE, 74% מהמטופלים הפסיקו תרופה אנטי -פסיכוטית תוך 18 חודשים מההתחלה. 2 יותר מחצי מהסיבות להפסקת ההפסקת נבעו מאי סבילות של התרופה או מהחלטת המטופל להפסיק את הטיפול. 2 המודעות לכל אפשרויות הטיפול השונות הקיימות, כולל המנגנון החדשני המאושר לאחרונה על ידי ה- FDA תרופות קסנומלין/טרוספיום, יכולה להגדיל את הסיכוי למצוא את הטיפול האופטימלי ולמקסם את ההקפדה על התרופות והסובלנות לחולים.
התפתחות תרופות אנטי -פסיכוטיות לקחה כיוונים שונים בעשורים לא רק כדי למקד לתסמינים אלא גם לספק הקלה מסכיזופרניה ללא השפעות שליליות בלתי נסבלות. השערות שונות נחקרו, והשערת הדופמין של סכיזופרניה צברה את המתיחה הרבה ביותר. ההשערה של פעילות דופמינרגית מוגזמת באזורים המזולימביים והסטרטליים של המוח הגורמים לפסיכוזה ותסמינים חיוביים אחרים נתמכת על ידי יעילותם של תרופות אנטי-פסיכוטיות חוסמות דופמין בהפחתת תסמינים אלה. 3
היפואקטיביות במסלול הדופמין המזוקורטיקלי נחשבת לאחד הגורמים לתסמינים שליליים. 3 האנטי -פסיכוטי הראשון, כלורפרומזין, התגלה ושימש קלינית בשנות החמישים לאחר תצפית של פסיכיאטרים צרפתים. 4 בגלל השפעות שליליות רבות של כלורפרומזין (אורתוסטזיס, הרגעה, עלייה במשקל, השפעות אנטיכולינרגיות), D סלקטיבי יותר 2 -אנטגוניסטים כמו הלופרידול פותחו כדי למקד טוב יותר את תסמיני הסכיזופרניה. עם זאת, טיפול כרוני עם חומרים טיפוסיים בעלי עמותה גבוהה, עם זאת, נושא סיכון גבוה לפתח תסמינים אקסטרפירמידיים כמו פרקינסוניזם, אקתיסיה, ועלולים להיות דיסקינציה טרדיבית בלתי הפיכה בגלל רגישות יתר של דופמין.
בשנות השישים החל החיפוש אחר תרופות אנטי -פסיכוטיות שטיפלו בפסיכוזה מבלי לגרום לתסמינים חוץ -פירמידיים. ההשערה הסרוטונרגית של סכיזופרניה מניחה כי פסיכוזה הנגרמת על ידי אגוניזם קולטני סרוטונרגי על ידי חומרים כמו LSD יכולה למלא תפקיד בטיפול בסכיזופרניה. 5 אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות פועלות בעיקר על ידי אנטגוניזם של קולטני 5-HT2A בנוסף לאנטגוניזם של D 2 קולטנים בזיקה נמוכה יותר מאשר אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון. כאשר מופעל על ידי סרוטונין, הקולטן 5-HT2A חוסם את שחרורו של דופמין במורד הזרם בסטריאטום על ידי גירוי מערכת החומצה הגלוטמט/גמא-אמינובוטירית, ובכך מעכב את שחרור הדופמין. אם הקולטן 5-HT2A נחסם, לכן דופמין ישוחרר בסטריאטום, מה שמקטין את שכיחות התסמינים האקסטרפירמיים. 3 בנוסף, התנתקות מהירה של אנטי -פסיכוטי לא טיפוסי ו- D 2 הקולטן מספק מספיק אנטגוניזם לטיפול בפסיכוזה מבלי להגדיל את הסיכון לתסמינים אקסטרפירמידיים לרמת הסוכנים האופייניים. 6
קלוזאפין היה הסוכן הראשון שהתגלה כדי להתאים לקריטריון זה, אך הדיווחים על אגרנולוציטוזיס בשנות השבעים הגבילו את השימוש בו במסגרת קלינית. זה הפך את התחייה בשנות השמונים כטיפול בסכיזופרניה עקשן, שהיא עדיין תפקידה העיקרי בטיפול כיום. 4 אנטי-פסיכוטיות אחרות מהדור השני עקבו בשנות התשעים, כאשר תרופות חדשות כמו ריספרידון, קוטיאפין ואולנזפין מגיעות לשוק. בתחילה, תרופות אלה נחשבו כמעולות באופן נרחב ביעילות לאנטי-פסיכוטיות טיפוסיות, אך מטה-אנליזות ומחקרים מבוקרים אקראיים לא אישרו זאת. 2 אף על פי שהוכח כי תרופות אנטי -פסיכוטיות חדשות יותר אלה אינן גורמות לתסמינים אקסטרפירמידיים רבים, התבררו תופעות לוואי נפוצות וכרוניות יותר של הכיתה כמו תסמונת מטבולית ועלייה משמעותית במשקל. 4 קלוזאפין ואולנזפין הציבו אתגרים אלה, בפרט, יחד עם Quetiapine במידה פחותה. 4 סוג חדש יותר של אנטי -פסיכוטי לא טיפוסי, ה- D 2 אגוניסטים חלקיים של הקולטנים/אגוניסטים חלקיים 5-HT1A כמו Aripiprazole, ראו אישור FDA ושימוש קליני באמצע שנות האלפיים. תרופות אלה נצפו במחקרים קליניים בכדי לגרום לעלייה פחות במשקל, חריגות מטבוליות והיפר -פרולקטינמיה בהשוואה לסוכנים קודמים, אך הן נושאות סיכון גבוה יותר לאקתיסיה. 7
ההשערה המוסקרינית של סכיזופרניה פורסמה ברחבי הספרות במשך כמה עשורים, המתוארכת לניסוי בשנת 1957 בו נצפתה ארקולין, תרכובת המתרחשת באופן טבעי באגוז הארקה, גורמת ל'מרווחים צלולים 'בחולים עם סכיזופרניה. 8.9 במחקרים לאחר המוות והדמיית עצבים על חולים עם סכיזופרניה, ירידה בנוכחות M 1 ומ 4 נצפו קולטנים מוסקריניים. 10 ראוי לציין כי אי התאמה זו לא נראתה בחולים עם הפרעות במצב הרוח כמו דיכאון גדול והפרעה דו קוטבית. 11 בנוסף, אחת התיאוריות המוצעות מדוע קלוזפין הוכיח בעקביות כאנטי -פסיכוטיות יעילות יותר הוא מנגנון ייחודי של מטבוליט נ -desmethylclozapine, אגוניזם חלקי ב- M 1 קולטן מוסקריני שיכול לחדור למחסום הדם-מוח. 12,13 נתונים אלה הובילו בשנות התשעים להתפתחות קסנומלין, שהצליחה לחצות את מחסום הדם-מוח ולהפעיל את M 1 ומ 4 קולטנים במערכת העצבים המרכזית.
קסנומלין נחקר במקור במחלת אלצהיימר לאחר שהדגימה השפעתם של מעכבי אצטילכולינסטרז. 14 במחקר שלב II צוין כי קסנומלין הפחית את הפרעות ההתנהגות והזיות, מה שהביא לחוקרים לחקור את הפוטנציאל שלה בסכיזופרניה. למרות זאת, הוכח כי קסנומלין כאופציה מונטרפטית הוכח במחקרים קליניים להפחתת תסמינים פסיכוטיים ולספק הפחתה בסולם הדירוג הפסיכיאטרי הקצר ובסולם התסמונת החיובית והשלילית (PANSS), בעיות סובלנות משמעותיות, בעיקר השפעות עליות כולינרגיות כמו הקמה חמורה ושלילים, הובילו לשיעורי שיעור של טיפול. 14,15
זה היה נכון גם באוכלוסיית האלצהיימר, מה שהביא לניסויים כולל קסנומליין שננטש בינתיים. הקארקסט המורכב פותח על ידי Karuna Therapeutics על סמך הרעיון שניתן היה להתאים את קסנומלין לתרופה שיכולה לחסום קולטנים מוסקריניים היקפיים. זה הוביל לכך שהטרוספיון התרופתי האנטיכולינרגי נלמד במטרה למצוא מינון שיגרום להשפעות אנטיכולינרגיות מינימליות תוך חסימת אתרים מוסקריניים שגרמו לתגובות כולינרגיות שליליות. זיווג קסנומלין עם טרוספיום, אנטגוניסט מוסקריני לא-סלקטיבי שאינו מסוגל לחצות את מחסום הדם-מוח, שיפר מאוד את הסבילות של קסנומלין והפך לתרופות המשולבות המאושרות כעת על ידי ה- FDA.
באמצעות מנגנון הפעולה הייחודי שלו, Xanomeline/Trospium מציע אפשרות חדשה לחולים עם סכיזופרניה (ראו איור 1 לצורך השוואה חזותית של פעילות פרמקולוגית). כיום פונקציות אנטי -פסיכוטיות מאושרות דרך המסלולים הדופמינרגיים, ולעתים קרובות פועלים כ- d 2 אנטגוניסטים דופמין או אגוניסטים חלקיים. 16 אף כי יעילים, אנשים מסוימים עשויים שלא להגיב לטיפולים אלה, עשויים להיות בעלי קומורבידיות המגבילות אותם משימוש בתרופות אלה, או שעלולות להיות לתופעות לוואי חמורות מספיק כדי להצדיק את הפסקתן. בעוד שתרופות אלה מטפלות ביעילות בתסמינים חיוביים של סכיזופרניה אצל חלק מהמטופלים, הן מספקות תוצאות פחות מיטוביות ביותר ממחצית מהאנשים עם ההפרעה. 16 תסמינים שליליים הוכיחו אתגרים לטפל בעקביות עם אפשרויות התרופות הנוכחיות. 16
Xanomeline/Trospium פועל באופן ייחודי דרך המסלול המוסקריני עם שני מרכיבי התרופות הפעילים שלו, קסנומליין וטרוספיום כלוריד. Xanomeline מתפקד באופן מרכזי כ- muscarinic m 1 ומ 4 אגוניסט הקולטנים, ואילו טרוספיום כלוריד פועל באופן היקפי כאנטגוניסט פאן-מוסריני. 16 הפעולה האנטגוניסטית של טרוספיום כלוריד בתוך הפריפריה מסייעת להגביל את כל תופעות הלוואי הלא רצויות הנגרמות כתוצאה מקשירה קסנומליין לקולטנים מוסקריניים היקפיים אלה, וחוסר היכולת לחצות את מחסום הדם-מוח מאפשר לקסנומלין להיקשר באופן סלקטיבי ל- M 1 ומ 4 קולטנים במוח. 16
על פי תוספת החבילה שלה, Xanomeline/Trospium מגיע בחוזקות של 50 מ'ג xanomeline/20 מ'ג טרוספיום כלוריד, 100 מ'ג קסנומלין/20 מ'ג טרוספיום כלוריד, או 125 מ'ג קסנומלין/30 מ'ג כלוריד טרוספיום. 17 המינון ההתחלה המומלץ של קסנומלין/טרוספיום הוא 50 מ'ג/20 מ'ג דרך הפה פעמיים ביום למשך יומיים לפחות, ואז מינון מוגבר ל 100 מ'ג/20 מ'ג פעמיים ביום למשך 5 ימים לפחות; ניתן להגדיל את המינון ל 125 מ'ג/30 מ'ג דרך הפה פעמיים ביום בהתבסס על הסבילות והתגובה של האדם. 17 מומלץ לחולים גריאטריים מגיל 65 שנים ומעלה יוזמים טיפול עם מינון התחלתי של 50 מ'ג/20 מ'ג דרך הפה פעמיים ביום, ומתייצבים לאט למינון מרבי של 100 מ'ג/20 מ'ג פעמיים ביום. 17 בנוסף, יש ליטול קסנומליין/טרוספיום פעמיים ביום, לפחות שעה לפני ארוחה או לפחות שעתיים לאחר הארוחה. לא ניתן לפתוח את הקפסולות ויש למנות אותם כפי שהם מסופקים. 17
קסנומליין/טרוספיום מנוגדים לחולים עם שמירה על שתן, ליקוי בכבד בינוני או חמור, שמירת קיבה או גלאוקומה צרה ללא טופלה, או אלה שיש להם תגובות רגישות יתר לאף אחד מהמרכיבים בקסנומלין/טרוספיון. 17 תופעות לוואי פוטנציאליות שחולים הנוטלים קסנומלין/טרוסוסום עשויים לחוות הם בחילות, דיספפסיה, עצירות, יתר לחץ דם, כאבי בטן, שלשול, טכיקרדיה, סחרחורת ומחלת ריפלוקס במערכת העיכול. ההשפעות השליליות הקשורות למערכת העיכול (GI) הן הסבירות ביותר להופיע, ויש לייעץ לחולים לגבי אלה. 17
אזהרות חשובות המוזכרות בתוספת החבילה קשורות לתופעות לוואי פוטנציאליות שחולים עם קומורבידויות מסוימות עשויים לחוות. אלה כוללים סיכונים של שמירה על שתן, שימוש בחולים עם לקות בכבד, שימוש בחולים עם מחלת דו-שירה, שימוש בחולים עם גלאוקומה זווית צרה, ירידה בתנועתיות העיכול, סיכונים של אנגיואדמה, סיכונים של דופק מוגבר, סיכונים של חולים בהריון. 17 רכיב ה- Xanomeline מטבוליזם משמעותי על ידי אנזים CYP2D6, ומתן משותף עם מעכבים חזקים של אנזים זה צפוי לגרום לרמות סופר -פרותיות של קסנומלין. Xanomeline AUC (אזור מתחת לעיקול) ו- C מקס (הריכוז הגבוה ביותר של תרופה בדם, נוזל מוחי או איבר יעד לאחר שניתן מינון) נצפתה עד פי 2.6 פי 2.8, בהתאמה, בחולים עם לקות כבד קלה. בלקות כליות בינונית (מעריך שיעור סינון גלומרולרי = 30-60 מ'ל/דקה), שניהם xanomeline c מקס ו- AUC (2.1 פעמים ו -2.4 פעמים מתחילת המחקר) ו- Trospium CMAX ו- AUC (2.2 פעמים ו -2.7 פעמים מהתחלה) הוגברו. כתוצאה מכך, תרופה זו אינה מומלצת לשימוש בחולים עם ליקוי בכליות בינונית עד קשה.
ה- Emergent-2 ו- Emergent-3 היו שני אשפוז, שלב III, 5 שבועות, כפול עיוור, אקראי, מבוקרים, מבוקרים, שהעריכו את הבטיחות והיעילות של קסנומלין/טרוספיום בחולים עם סכיזופרניה שחוו פסיכוזה חריפה. 18,19 ניסויים אלה תרמו לאישור ה- FDA של קסנומליין/טרוספיום, והשיטות בהן השתמשו סייעו לקבוע את ההמלצות המסופקות בתוספת החבילה. המטופלים הופרדו לשתי קבוצות והוקצו באופן אקראי לקבוצה שקיבלה קסנומליין/טרוספיום פעמיים ביום או שהקבוצה קיבלה פלצבו תואם (1: 1). הניסויים אישרו את היעילות של המינונים של קסנומלין/טרוספיום באמצעות מינונים של 50 מ'ג/20 מ'ג פעמיים ביום במשך יומיים, והגדילו את המינון ל 100 מ'ג/20 מ'ג פעמיים ביום בימים 3 עד 7, ואז איפשרו עלייה אופציונלית ל 125 מ'ג/30 מ'ג פעמיים ביום, במידת הצורך, מיום 8 על 8. 20 המטופלים יוכלו לחזור ל 100 מ'ג/20 מ'ג פעמיים ביום אם עליית המינון לא הייתה נסבלת היטב. 20
נקודת היעילות העיקרית של שני הניסויים הייתה השינוי מקו הבסיס לשבוע 5 בציון הכולל של PANSS. ה- PANSS מעריך את התסמינים החיוביים והשליליים של סכיזופרניה כמו גם את הפסיכופתולוגיה הכללית שלה. 21 קבוצת ה- Xanomeline/Trospium הראתה ירידה מובהקת סטטיסטית של 9.6 נקודות ו -8.4 נקודות מתחילת הבסיס בציון הכולל של PANSS בשבוע 5 בהשוואה לקבוצת הפלצבו במחקרי ה- Emergent-2 ו- Emergent-3, בהתאמה. 20 קבוצת ה- Xanomeline/Trospium הציגה גם הפרש של 27% והבדל של 25.4% במספר החולים שהשיגו תגובת PANSS (≥30% הפחתה מהבסיס בציון הכולל של PANSS) במחקרים המופיעים -2 וב- Emerver-3, בהתאמה, לעומת קבוצת פלסבו. 18,19 המחקר Emergent-2 דיווח על הפחתת ציון כולל של PANSS של ≥20% כמדד סטנדרטי לשינוי המינימלי המשמעותי קלינית, כאשר הפחתה של ציון של ≥50% מייצגים שינוי משמעותי יותר קלינית. 18 מחקר שהעריך את המשמעות הקלינית של הפחתה בציוני הבסיס של PANSS קבע כי בקרב חולים עקשן, הפחתת PANSS של 20% עד 25% עשויה להיות משמעותית קלינית, בעוד שהפחתת PANSS של 50% תהיה מתאימה יותר לחולים חולים. 21
למרות שאין קריטריונים אוניברסליים למה שמהווה הצלחה קלינית בציון PANSS, שיעור הפחתה של 20% עד 50% ייחשב כמשמעותי קלינית על סמך מחקרי סכיזופרניה בקנה מידה גדול. 21 מרבית תופעות הלוואי שחוו קבוצות קסנומלין/טרוספיום בהשוואה לקבוצות הפלצבו היו תופעות לוואי הקשורות ל- GI (בחילה, הקאות וכו '), יתר לחץ דם וטכיקרדיה. 20 תופעות לוואי אלה ב- GI היו חולפות וירדו בתקופת הניסוי. 20
אנטי-פסיכוטיות חוסמות דופמין נוכחיות גורמות לתופעות לוואי כמו תסמינים אקסטרפירמידיים, עלייה במשקל, שינויים מטבוליים או העלאת פרולקטין. 20 נתונים ראשוניים הציעו (אך לא הוכיחו) כי קסנומלין/טרוספיום עשוי להועיל לתסמינים השליליים והקוגניטיביים של חולים עם סכיזופרניה. 20 זה יכול להוות יתרון ייחודי עבור קסנומלין/טרוספיום מכיוון שזמן זה מכבר תסמינים חיוביים, אך לאו דווקא שליליים, כמגיבים לטיפול אנטי -פסיכוטי. בהתחשב באופי הקצר יחסית של הניסוי המתהווה (5 שבועות) ושימוש בחולים שהחמירו באופן חריף לעומת אוכלוסיית חוץ יציבה קלינית יותר, היה צורך במחקרים נוספים כדי לאשר זאת. 20 Xanomeline/Trospium, בעת פרסום מאמר זה, עדיין לא נושאת את האזהרה האוניברסלית של ה- FDA Black Box בחולים עם פסיכוזה הקשורה לדמנציה. יהיה צורך בנתונים נוספים כדי לאשר את הבטיחות והיעילות באוכלוסייה זו. 20
תוצאות הניסויים המתהווים תומכות במקרה של Xanomeline/Trospium כאופציה טיפולית חדשה ומבטיחה לאנשים עם סכיזופרניה. באמצעות מנגנון הפעולה הייחודי שלו, Xanomeline/Trospium יכול להוות אפשרות טיפול שימושי עבור חולים שלא הגיבו מספיק או בכלל לאנטי -פסיכוטיות עכשוויות או שסבלו מתופעות לוואי חמורות ובעיות סובלנות בתרופות אלה. Xanomeline/Trospium עשויה גם להוות אפשרות שימושית לחולים עם היסטוריה של חוסר סובלנות להשפעות אקסטרפירמידה. יתכן שיש גם נישה עבור קסנומלין/טרוספיום באוכלוסיות חולים כמו מחלת פרקינסון שעשויה לדרוש טיפול בפסיכוזה ויזדקקו לתרופה שיכולה לעקוף מסלולים הגורמים לתסמינים חוץ -אפריים. יש צורך במחקרים נוספים, דוחות ונתוני בטיחות לפני שתשקול תרופה זו לשימוש מחוץ לתווית. למרות ש- Xanomeline/Trospium אכן יש היבטים מבטיחים רבים, מינון פעמיים ביום בנוסף לצורך לקחת את התרופות בנפרד מארוחות עשוי להפוך את דבקות התרופות למורכבות יותר עבור חולים שיש להם היסטוריה של אי-ציות. מתן חינוך לייעוץ ותרופות על ידי הספק והרוקח לפני מילוי ראשוני יכול להפחית את הסיכוי לחולה שייקח את התרופה מלבד אופן הקבועה.
מבין השאלות הפוטנציאליות הרבות שמתעוררות בטיפול חדשני, כיצד הוא משתווה לטיפולים קודמים מתנשאים ברשימת העדיפות. יידרשו ניסויים המשווים בין קסנומליין/טרוספיום עם טיפולים לסכיזופרניה הנמצאים כיום בשימוש בכדי להעריך בצורה מדויקת יותר את תפקידה בטיפול. מספר ניסויים כבר מתבצעים, כולל הרחבות של הניסויים המתהווים 'מחקר כדי להעריך את היעילות והבטיחות של קארקסט משלים בקרב נבדקים עם תסמינים מבוקרים באופן לא מספיק של סכיזופרניה (עולה)' ו'מחקר הרחבה כדי להעריך את הבטיחות והסובלנות לטווח הארוך של 2025 בסובלים ב -2025, ובסובלנות ב -2025, ובסובלנות ב -2025. 22.23 שני הניסויים הללו חוקרים את היתרון הפוטנציאלי של השימוש ב- Xanomeline/Trospium כחומר משלים לטיפול אנטי -פסיכוטי הנוכחי ועשוי לספק הנחיות רבות יותר לשילוב אנטי -פסיכוטיות. תרופות חדשות אחרות, כמו אגוניסט קולטן כפול Sigmar1/M 1 מודולטור אלוסטרי חיובי ANAVEX3-71, M סלקטיבי 4 -גוניסט הקולטני NBI-1117568, וה- M4-Receptor Selective Allosteric Modulator Emraclidine, נחקרים בעקבות הצלחתו של קסנומליין/טרוספיון; עם זאת, תוצאות היעילות לסכיזופרניה לא דווחו עם אמראקלידין ומתיינות לשני הסוכנים האחרים בזמן כתיבת שורות אלה. 24-26
ניסוי שהעריך את דבקות התרופות ושיעורי הנשירה המובנים באופן דומה לחלק מהניסויים המפורסמים כמו CATIE, יהיה שימושי גם לצורך מדידת סיבות להפסקת קסנומלין/טרוספיום במסגרת הדומה יותר לתרגול קליני. Xanomeline/Trospium עדיין לא נכלל בהנחיות עיקריות לסכיזופרניה, ומקום אופטימלי בטיפול לתרופות אלה עדיין משאיר שאלות מרגשות אך ללא מענה.
לבסוף, למרות שזה עשוי להיראות אינטואיטיבי בדיון בטיפול חדשני, על הקלינאים להתאסף כהיסטוריה מקיפה ככל האפשר עבור מטופל כדי להימנע מתעלמות מהתעלמות מאפשרויות פוטנציאליות שעלולות להשתמש בהן או לא שימשו בעבר. תיעוד של ניסויי טיפול קודמים, כולל אך לא רק לתרופות, משך, מינון, סובלנות ויעילות, יכול להבטיח אופטימיזציה של טיפולים זמינים שלא ניתנו לניסוי הולם לפני כן. התערבויות כמו קלוזאפין וזריקות פועלות ארוכות נוטות להיות מנוצלות בפועל, וישנה איזון בהבטחת שטיפולים מוכחים לא ננטשים בטרם עת לטובת התערבויות חדשות יותר. 27
הפניות
1. ארגון הבריאות העולמי. סכִיזוֹפרֶנִיָה. 10 בינואר 2022. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia. Accessed February 3, 2025.
2. ליברמן ג'יי, Stroup TS, McEvoy JP, et al. אפקטיביות של תרופות אנטי -פסיכוטיות בחולים עם סכיזופרניה כרונית [תיקון שפורסם מופיע ב N engl j עם ו 2010; 363 (11): 1092-1093]. N Engl J עם. 2005; 353 (12): 1209-1223.
3. Khatri N. סיפור אנטי -פסיכוטיות: סקירה מטפורית. לטפל צ'י מד ג'יי 2019; 32 (1): 97-99.
4. Leucht S, Priller J, Davis JM. תרופות אנטי -פסיכוטיות: סקירה תמציתית של היסטוריה, סיווג, אינדיקציות, מנגנון, יעילות, תופעות לוואי, מינון ויישום קליני. Am J Psychiatry. 2024; 181 (10): 865-878.
5. Iqbal N, של פראג HM. הגליל או הסרוטונין בסכיזופרניה. EUR Neuropsychopharmacol ו 1995; 5 Suppl: 11-23.
6. Demirci Ö, Adar ̇, Erbaş O. סקירה של תרופות אנטי -פסיכוטיות: מנגנוני פעולה. ג'ב עם Sci ו 2023: 4 (1): 62-70.
7. Stroup TS, Gray N. ניהול של השפעות שליליות שכיחות של תרופות אנטי -פסיכוטיות. פסיכיאטריה עולמית. 2018; 17 (3): 341-356.
8. פול SM, Yohn SE, Popiolek M, et al. אגוניסטים לקולטני אצטילכולין מוסקריניים כטיפולים חדשים לסכיזופרניה. Am J Psychiatry. 2022; 179 (9): 611-627.
9. Pfeiffer CC, Jenney EH. עיכוב התגובה המותנית והפסקת הנגד של סכיזופרניה על ידי גירוי מוסקריני של המוח. אן נ 'ואקאדה. 1957; 66: 753-764.
10. Raedler TJ, Bymaster FP, Tandon R, et al. לקראת השערה מוסקרינית של סכיזופרניה. Mol Psychiatry. 2007; 12 (3): 232-246.
11. Zavitsanou K, Katsifis A, Mattner F, Huang XF. חקירת קולטנים מוסקריניים M1/M4 בקליפת המוח הקדמית בסכיזופרניה, הפרעה דו קוטבית והפרעת דיכאון גדולה [מופיעה תיקון שפורסם Neuropsychopharmacology ו 2005; 31 (4) (4) (4). קטרינה, זאווילנוס אנדרו, פילומנה מטומטמת, מאטנר [קרליה מאטנר, פילומן]; Xu-find, correect [הועבר להואנג, xu-find] Neuropsychopharmacology. 2004; 29 (3): 619-625.
12. Raedler TJ. ההשערה המוסקרינית של סכיזופרניה. זמנים פסיכיאטריים. 2008; 25 (5).
13. Lameh J, Burstein ES, Taylor E, et al. פרמקולוגיה או n desmethylclozapine. Pharmacol Ther. 2007; 115: 223-231.
14. פוסטר DJ, Bryant ZK, Conn PJ. מיקוד לקולטנים מוסקריניים לטיפול בסכיזופרניה. התנהלות מוחית. 2021; 405: 113201.
15. שחר א ', פוטר WZ, Lightfoot J, et al. אגוניסט קולטן מוסקריני סלקטיבי קסנומלין כגישה טיפולית חדשה לסכיזופרניה. Am J Psychiatry. 2008; 165 (8): 1033-1039.
16. סקירה של דין ב. Iuphar על קולטני M1 ו- M4 מוסקריניים כטיפול בתרופות מכוונת הרלוונטית לפתולוגיה המולקולרית של סכיזופרניה. Pharmacol Res. 2024; 210: 107510.
17. מידע על Cobenfy (xanomeline/trospium). פרינסטון, ג'יי ג'יי: חברת בריסטול-מאיירס סקוויב; 2025.
18. Kaul I, Sawchak S, Correll Cu, et al. יעילות ובטיחותו של האגוניסט הקולטני המוסקריני קארקסט (קסנומליין-טרוספיום) בסכיזופרניה (Emerent-2) בארצות הברית: תוצאות מניסוי שלב 3 אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, מופיע במינון 3 [מופיע בתיקון שפורסם [מופיע בניסוי פורסם, שפורסם במינון 3. אִזְמֵל ו 2024; 403 (10442): 2380]. אִזְמֵל. 2024; 403 (10422): 160-170.
19. Kaul I, Sawchak S, Walling DP, et al. יעילות ובטיחות של קסנומליין - טרוספיום כלוריד בסכיזופרניה: ניסוי קליני אקראי [תיקון שפורסם מופיע ב פסיכיאטריה של ג'מה ו 2024; 81 (8): 846]. פסיכיאטריה של ג'מה. 2024; 81 (8): 749-756.
20. Smith CM, Augustine MS, Dorrough J et al. Xanomeline-Trosper (cobenfy TM ) לסכיזופרניה: סקירה של הספרות. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2025; 23 (1): 2-14.
21. Leucht S, Kane JM, Kissling W, et al. מה הפירוש של הפנסים? מילואים סכיזופר. 2005; 79 (2-3): 231-238.
22. ניסויים קליניים. מחקר להערכת היעילות והבטיחות של קארקסט משלים בקרב נבדקים עם תסמינים מבוקרים באופן לא מספיק של סכיזופרניה (ARISE). www.clinicaltrials.gov/study/NCT05145413. Accessed March 31, 2025.
23. ניסויים קליניים. מחקר הרחבה להערכת בטיחות וסבילות ארוכת טווח של קארקסט משלים בקרב נבדקים עם תסמינים מבוקרים באופן לא מספיק של סכיזופרניה. www.clinicaltrials.gov/study/NCT05304767. Accessed March 31, 2025.
24. ניסויים קליניים. מחקר שנערך על ANAVEX3-71 בקרב מבוגרים עם סכיזופרניה (SZ-001). www.clinicaltrials.gov/study/NCT06245213. Accessed March 31, 2025.
25. ניסויים קליניים. גוב. יעילות, בטיחות, סובלנות ופרמקוקינטיקה של NBI-1117568 אצל מבוגרים עם סכיזופרניה. www.clinicaltrials.gov/study/NCT05545111. Accessed March 31, 2025.
26. Abbvie. ABBVIE מספקת עדכון על תוצאות שלב 2 עבור אמראקלידין בסכיזופרניה. 11 בנובמבר 2024. 2687f98feb9527ae28dd3637e2ec87f00ff22439.
27. טורי EF, ליברמן ג'יי השימוש בקלוזאפין ואנטי-פסיכוטיות הניתנות להזרקה ארוכת שנים. פסיכיאטר שירות. 2025; 76 (1): 90-92.
28. Stahl SM. הפסיכופארמקולוגיה החיונית של סטאהל: בסיס מדעי המוח ויישומים מעשיים. בתוך: הפסיכופארמקולוגיה החיונית של סטאהל: בסיס מדעי המוח ויישומים מעשיים. הוצאת אוניברסיטת קיימברידג '; 2021.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו נועד להיות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע שנמסר במאמר זה היא אך ורק על אחריותך בלבד.
