התפקיד המתהווה של RAS GLP-1 במחלת פרקינסון
ארה'ב פארם ו 2025; 50 (2): 16-20.
תקציר: מחלת פרקינסון (PD) היא הפרעה נוירו -ניוונית מתקדמת הנובעת ממחסור בדופמין. ככל שהמחלה מתקדמת, חולים חווים תסמינים מוטוריים וגם לא -מוטוריים. טיפולים זמינים כיום מועילים רק לשליטה סימפטומטית ונוטים לאבד את היעילות ככל שהזמן מתקדם; עם זאת, נתונים מתעוררים הן ממחקרי בעלי חיים פרה-קליניים והן ממחקרים קליניים שלב II מראים יתרונות של אגוניסטים לקולטני פפטיד -1 דמויי גלוקגון בהפסקת התקדמות ה- PD. בנוסף, נערכים מחקרי שלב II ושלב III נוסף כדי להעריך עוד יותר את תפקידם של סוכנים אלה בניהול המחלה.
מחלת פרקינסון (PD) היא מצב ניווני עצבי הקשור בעיקר לניוון הנוירונים הדופמינרגיים ב- Substantia Nigra. התוצאה היא מחסור בדופמין, מה שמוביל לתנועות בלתי רצוניות ובלתי נשלטות כולל רעידות, קשיחות שרירים וקושי באיזון ותיאום. PD נחשב למחלה מתקדמת, שכן הסימפטומים מחמירים עם הזמן. 1.2 כמעט מיליון אנשים בארצות הברית יש PD, עם כ- 90,000 מקרים חדשים שאובחנו מדי שנה. למרות שגיל האבחנה האופייני הוא בין 55 ל 65 שנים, כל אחד יכול להיות בסיכון לפיתוח PD. למרות שהאטיולוגיה המדויקת נותרה לא ברורה, ההערכה היא כי PD נובע משילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים. גורמים תורמים נוספים כוללים אפשרויות הזדקנות ואורח חיים. 2
בשל PD בעיקר היה מחלה הקשורה לדלדול הדופמין, טיפולים נוכחיים מתמקדים בחוזרים, לחקות או במניעת השפלה של מעביר עצבי זה. גישות אלה מספקות הקלה סימפטומטית לחולים עם PD על ידי הקלת תנועות לא רצוניות. עם זאת, בהתחשב באופי הפרוגרסיבי של PD, הסימפטומים נוטים להחמיר למרות הטיפול, ועם הזמן טיפולים קיימים מתחילים לאבד את היעילות, אפילו במינונים מוגברים. נתונים מקדימים מבטיחים העלו כי לאגוניסטים לקולטני פפטיד -1 דמויי גלוקגון (GLP-1 RAS) יש השפעה עצבית נגד PD, ועלולה להאט את התקדמות ה- PD ולסייע למטופלים לשמור על תפקודם המוטורי.
מצגת קלינית
המצגת הקלינית של PD מסווגת בדרך כלל לשתי קבוצות עיקריות: תסמינים מוטוריים ותסמינים שאינם מוטוריים. טבלה 1 מספק דוגמאות לשני סוגים שונים של תסמינים.
התסמינים השכיחים ביותר הקיימים ב- PD הם תסמינים מוטוריים. למעשה, האבחנה הקלינית של PD מחייבת נוכחות של ברדיקינציה המלווה לפחות בתסמין מוטורי אחד אחר, כמו רעידה מנוחה, קשיחות שרירים או חוסר יציבות. 2
באופן כללי, תסמינים מוטוריים מחמירים בהדרגה לאורך זמן. בשלבים המוקדמים, רעד בקצה עליון אחד במנוחה, כמו תנועה גלולה, הוא לרוב התלונה העיקרית. חולים עשויים גם להתקשות לעלות מכיסא, לדבר ברכות או לכתוב בצורה קטנה מאוד צפופה. ככל שהמחלה מתקדמת, תסמינים מוטוריים רבים עוברים מהשפעה של צד אחד של הגוף לשני הצדדים, אם כי צד אחד עשוי להישאר מושפע בצורה קשה יותר. חוסר יציבות יציבה, הנפוצה יותר בשלבים המתקדמים של PD, היא אחד התסמינים המאתגרים ביותר שכן היא מגדילה מאוד את הסיכון לנפילה. המטופלים עשויים לפתח הפלגה פרקינסונית, המאופיינת בתנוחה נטייה קדימה ולנקוט צעדים קטנים אך מהירים, מה שמגדיל גם את הסיכון לנפילה. 1
תסמינים שאינם מוטוריים הם קטגוריה נפרדת של תסמינים שחולים עם PD עשויים לחוות שאינם משפיעים על התנועה אך עדיין משפיעים לרעה. זה כולל הידרדרות בבריאות הנפש, בעיות זיכרון, בעיות חושיות ותחושות כאב. חשוב שהספקים יסקרו כל העת ולהעריך תסמינים מוטוריים וגם לא -מוטוריים כדי להתאים כראוי טיפולים. 2
יַחַס
לרוע המזל, הדאגה הגדולה ביותר בטיפול הנוכחי היא כי אין טיפולים יעילים להאטה או להפסיק את התקדמות המחלה. 3 תרופות שונות, התערבויות כירורגיות, טיפולים ושינויים באורח החיים נועדו לשפר תסמינים מוטוריים ולא מוטוריים כדי לשפר את איכות החיים בחולים עם PD. 1 יש להתחיל בטיפול כאשר המחלה מתחילה להפריע לפעילות של חיי היומיום, התעסוקה או איכות החיים. 2
לבודופה נותרה עמוד התווך לטיפול ב- PD ומכונה תקן הזהב. זה מספק את הטיפול הסימפטומטי היעיל ביותר ל- PD ויכול לשמש כמונותרפיה או בשילוב עם סוכנים אחרים. לבודופה מציעה יתרונות משמעותיים בתפקוד המוטורי, העצמאות, איכות החיים ותוחלת החיים; עם זאת, השפעותיה הטיפוליות בסופו של דבר נשחקות ואף יכולות לגרום לסיבוכים מוטוריים, כמו תנודות ודיסקינזיות. 4 כדי לשלוט עוד יותר ב- PD, ניתן להתחיל טיפולי תוספות, כולל אגוניסטים של דופמין (DAS), מעכבי מונואמין אוקסידאז B (MAO-B), Catechol- THE מעכבי מתיל -טרנספרז (COMT), ואמננטדין. 2
DAs כוללים שני סוגים, Ergot ו- Nonergot, ואלו פועלים על ידי גירוי קולטני דופמין. DAs Nonergot כוללים אפומורפין, pramipexole, ropinirolole ו- rotigotine. הם יעילים כמונותרפיה בקרב חולים צעירים יותר וכאלה עם PD קל עד בינוני. הם יכולים לשמש גם כתוספת ללבודופה כדי להפחית את זמן 'כבוי' בחולים עם סיבוכים מוטוריים. 2 סוכנים אלה מועילים כנגד דיסקינציה, דיסטוניה ותנודות מוטוריות, אך הם נושאים סיכון גבוה יותר לתופעות לוואי שאינן מוטוריות, כמו ישנוניות, יתר לחץ דם, בצקת היקפית ובעיות נוירופסיכיאטריות, בהשוואה ללבודופה. 3 יש להשתמש ב- DAS באופן שמרני בחולים מבוגרים או בחולים עם בעיות קוגניטיביות או דמנציה, בגלל הסבירות המוגברת לפתח תופעות לוואי בלתי נסבלות. 2
Ergot DAs כוללים קברגולין, ברומוקריפטין ופרגוליד. הם כמו DAs שאינם ברגוט בכך שהם עוזרים לדיסקינציה ותנודות מוטוריות, אך השימוש בהם מוגבל בגלל תופעות לוואי לב, כולל פיברוזיס ושינויי שסתום לב מגבילים. 3
מעכבי COMT, כגון אנטקאפונה, אופיקפון וטולקפון, ומעכבי MAO-B, כמו סלגילין, רזגילין וספינמיד, עובדים על ידי שיפור משך הפעולה של לבודופה עם עיכוב האנזימים שלהם. 3 מדובר בטיפולים תוספים שימושיים כדי להחליש תנודות מוטוריות בחולים שטופלו בקרבידופה/לבודופה. 2
אמנטדין היא תרופה עם מנגנון דופמינרגי לא בטוח המשמש כחלופה ללבודופה בקרב חולים צעירים יותר עם רעידות בולטות וסיכון לדיסקינציה. זה נקבע כי הוא יכול להיות שימושי לטיפול בתסמינים מוטוריים. זה שימושי בטיפול בדיסקינוסיות, אם כי הוכח שהוא לא יעיל לטיפול בתנודות מוטוריות. 3 אמנטדין משמש לרוב באופן משלים לניהול דיסקינציה הנגרמת על ידי לבודופה ובמטופלים שחווים פרקי 'OFF'. 2
תרופות אחרות שיכולות לשמש ב- PD הן תרופות אנטיכולינרגיות. Benztropine ו- Trihexyphenidyl נחשבים ליעילים כנגד רעידות ולעיתים תסמינים דיסטוניים; עם זאת, השימוש בהם מוגבל עקב התפתחות של תופעות לוואי אנטיכולינרגיות בלתי נסבלות, כולל בלבול, נמנום, ליקוי בזיכרון, פה יבש, עצירות ושינויים חזותיים. יש להימנע מתרופות אנטיכולינרגיות בקרב חולים קשישים, חולים עם פגמים קוגניטיביים קיימים לפני כן, ואלו הסובלים מדיספגיה. 2
T2DM ו- PD
סוכרת מסוג 2 Mellitus (T2DM) זוהתה כגורם סיכון משמעותי להתפתחות PD. מטה-אנליזה שנערכה לאחרונה חשפה כי חולים עם T2DM הם בעלי סיכון גבוה יותר של 34% לפתח PD בהשוואה לחולים ללא סוכרת. 5 על פי ההערכה, עמידות לאינסולין היא מנגנון בסיסי מכריע המקשר בין שתי מחלות אלה. אינסולין ממלא תפקיד מרכזי בשמירה על הומאוסטזיס מוחי ובסדרת תפקידיו הפיזיולוגיים. לפיכך, עמידות לאינסולין מוחית נחשבת לתורמת לתהליכים הנוירופתולוגיים המעורבים ב- PD. נוכחותם של עמידות לאינסולין נקשרה לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, ייצור מוגזם של מיני חמצן תגובתי והגברת הצטברות A-synuclein. 6 בנוסף, עמידות לאינסולין עלולה להוביל לניוון דופמין ולשבש את חילוף החומרים הגלוקוזיים בכמה אזורי מוח, מה שממחיש עוד יותר את התקדמות ה- PD. 7
GLP-1 RAS ו- PD
RAS GLP-1 משמשים באופן מסורתי לטיפול ב- T2DM. לאחרונה השימוש בהם התרחב לאינדיקציות רחבות יותר בגלל היתרונות המוכחים שלהם במצבים שונים, כולל מחלות לב וכלי דם, מחלות כליות והשמנת יתר. נכון לעכשיו, נראה שיש נתונים תומכים ש- GLP-1 RAs יכולים להיות בעלי תוצאות מועילות במחלות ניווניות כמו PD. בנוסף לשיפור עמידות האינסולין, מנגנון השערה בהתקדמות PD, במחקרים חוץ גופיים וב- vivo הראו כי RAS GLP-1 יכול לעכב מסלולים רבים הקיימים בפתוגנזה של PD. 7 מסלולים אלה מוצגים ב איור 1 ו מלבד ניסויים בבעלי חיים, ישנם נתונים קליניים התומכים בתכונות העצבים של GLP-1 RAS. מחקר קבוצתי אחד הצביע על כך שלמטופלים סוכרתיים המשתמשים ב- GLP-1 RAS הייתה סבירות נמוכה יותר לפתח PD בהשוואה לאלה המשתמשים בתרופות אחרות להורדת גלוקוז דרך הפה. 8 בנוסף, מספר קטן של ניסויים בבעלי חיים וקליניים הדגישו את היתרונות של RAS בודדים של GLP-1, כולל exenatide ו- lixisenatide. 7
מחקרי בעלי חיים של GLP-1 RA
מחקרי בעלי חיים פרה-קליניים מראים כי ל- GLP-1 RAS יש פוטנציאל לשפר את האוטופאגיה, להגן מפני לחץ מיטוכונדריאלי, להגביר את ייצור הדופמין, להפחית את האובדן העצבי והכחדה סופית ושיפור התפקוד המוטורי. לחלק מה- GLP-1 RAS, כמו PT302 ו- PT320, יש נתונים המראים כי הם עשויים להפחית את הדיסקינציה הנגרמת על ידי לבודופה וניוון דופמינרגי, מה שמצביע על פוטנציאל לטיפול סינרגיסטי עם לבודופה. מחקרים מראים גם כי Semaglutide, Lixisenatide ו- Liraglutide עשויים להועיל יותר בהשוואה לאקסנטיד, במיוחד בשיקום סינתזת הדופמין ומניעת התנוונות דופמינרגית. 7
Exenatide ו- pd
Exenatide הוא ה- GLP-1 הראשון RA שאושר על ידי ה- FDA. זה נגזר מ- Exendin-4, שנמצא ברוק של מפלצת הגילה. 9 תפקידו הפוטנציאלי ב- PD נחשף לאחר שמחקרי בעלי חיים הראו כי Exenatide חצה את מחסום הדם-מוח במודלים של מכרסמים והפעיל השפעות נוירו-הגנות. 10 ישנם שני מחקרים קליניים שהעריכו את יעילותו של exenatide בעיכוב התקדמות ה- PD.
הניסוי הקליני הראשון היה ניסוי אקראי, יחיד-עיוור, חקר שהעריך את תפקיד האקסנטיד אצל 44 משתתפים בטיפול דופמינרגי עם השפעות לבוש. מתוכם, 20 הוטלו לקבל 5 מק'ג של exenatide תת עורי פעמיים ביום למשך חודש, ואחריו 10 מק'ג פעמיים ביום במשך 11 חודשים, ואילו 24 הוצבו בקבוצת הביקורת. נקודת הקצה העיקרית הייתה השינוי מקו הבסיס בחברת הפרעות התנועה-סולם דירוג מחלות פרקינסון מאוחדות (MDS-UPDRS) חלק 3 ציונים במשך 12 חודשים. MDS-UPDRS חלק 3, סולם של 132 נקודות, מודד ליקוי מוטורי פרקינסוני, כאשר ציונים גבוהים יותר מצביעים על תפקוד החמרה. לאחר 12 חודשים, חולים שקיבלו exenatide היו שיפור ממוצע של 2.7 נקודות, בעוד שלקבוצת הביקורת הייתה ירידה ממוצעת של 2.2 נקודות, מה שמצביע על הבדל מובהק סטטיסטית של 4.9 נקודות (95% CI, 0.3-9.4; עמ ' = .037). לאחר שלב שטיפה של חודשיים בו נערך טיפול באקסנטיד, היתרונות המוטוריים נשמרו במעקב; עם זאת, צוין כי לא היו השפעות משמעותיות על היבטים אחרים של PD, כמו תסמינים שאינם מוטוריים או איכות חיים. 10
הניסוי הקליני השני היה ניסוי אקראי, כפול עיוור, שהעריך את היתרונות של Exenatide אצל 60 משתתפים. במקרה זה, 31 משתתפים הוטלו לקבל 2 מ'ג של exenatide תת עורי פעם בשבוע, בעוד 29 משתתפים הוקצו לקבוצת הביקורת. שיטה דומה לזו של המחקר הראשון נוצלה בה המטופלים היו בטיפול במשך 48 שבועות, ואחריה תקופת שטיפה של 12 שבועות. התוצאה העיקרית הייתה השינוי בציוני MDS-UPDRS חלק 3. התוצאות הראו כי חולים שקיבלו exenatide חוו השפעה חיובית. באופן ספציפי, לחולים ב- Exenatide היה שיפור ממוצע של 2.3 נקודות תוך 48 שבועות, ואילו לקבוצת הביקורת הייתה ירידה ממוצעת של 1.7 נקודות, עם הפרש של –4.3 נקודות (95% CI, –7.1 עד –1.6; עמ ' = .0026). היתרונות של טיפול באקסנטיד נשמרו לאחר תקופת השטיפה של 12 שבועות, בה חולים באקסנטיד היו שמירה משמעותית של תפקוד מוטורי בהשוואה לקבוצת הביקורת. תופעות לוואי האופייניות ל- GLP-1 RAs התרחשו בתדרים דומים במחקר זה כפי שדווח בעבר במחקרים של חולים עם סוכרת. 11
שני המחקרים עזרו להדגיש כי חולים ב- Exenatide שמרו על תפקוד מוטורי, ואילו לקבוצת הביקורת התדרדרו את התפקוד המוטורי במהלך כשנה, מה שמצביע על כך של- Exenatide יש תועלת מסוימת בעיכוב התקדמות ה- PD.
Lixisenatide ו- pd
Lixisenatide הוא RA GLP-1 נוסף המצוין לטיפול ב- T2DM. יש רק ניסוי קליני אחד לליסיזנאטיד ב- PD, ומעריך את יעילותו בהאטת התקדמות נכות מוטורית בקרב חולים בשלב מוקדם במשך 12 חודשים, ואחריו תקופת שטיפה של חודשיים. המחקר היה ניסוי אקראי, כפול עיוור, שניתח 156 חולים שטופלו בטיפול דופמינרגי. מחקר זה כלל 78 חולים שקיבלו 10 מק'ג של ליקסיסנטיד תת עורי פעם ביום במשך 14 יום, ואחריהם 20 מק'ג פעם ביום להמשך התקופה של 12 חודשים, ו 78 חולים שקיבלו פלצבו. התוצאות הראו כי Lixisenatide לא גרם לשינויים משמעותיים בציון MDS-UPDRS. לעומת זאת, בקבוצת הפלצבו, ציונים גדלו בכ -3 נקודות. ממצא זה מצביע על כך ש- Lixisenatide מציע כמה יתרונות נוירו-הגנה, שכן ציוני MDS-UPDRS נותרו יציבים בהשוואה לחמירת ציונים בקבוצת הפלצבו; עם זאת, השימוש ב- lixisenatide היה קשור לתופעות לוואי יותר במערכת העיכול. בנוסף, הניסוי לא הצליח לאשר שיפורים בתסמינים שאינם מוטוריים עם Lixisenatide. מגבלה אחת ביחס למחקר זה הייתה בכך שהיא מעורבת במשתתפים עם שלבים מוקדמים של PD, כך שבעוד שהנתונים מצביעים על כך ש- Lixisenatide יכול לעכב את התקדמות המחלה, היישומים מוגבלים לחולים בשלבים המוקדמים. 12
תפקיד הרוקח
רוקחים יכולים למלא תפקיד מרכזי בחינוך חולים עם PD על תפקיד הטיפולים הנוכחיים לטיפול בתסמינים מוטוריים ולא מוטוריים, כמו גם לסייע בגילוי או בניהול של תופעות לוואי של טיפולי PD, כמו דיסקינציה הנגרמת על ידי לבודופה. הם עשויים גם להתייעץ עם טיפולים לא -פרמקולוגיים שונים העשויים להועיל לחולים עם PD, כולל פעילות גופנית לשיפור האיזון, הגמישות והתיאום המוטורי. 13
למרות שראיות מצביעות על כך של- GLP-1 RAS עשוי להיות בעל תכונות נוירו-הגנות ולעכב את התקדמות המחלות, הדבר התבסס על כמה מחקרים קטנים שלב II. ניסוי גדול יותר שלב III בו היו מעורבים מאות או אלפי חולים יהיה אידיאלי לאישור היתרונות הללו. ראוי לציין כי מספר ניסויים קליניים שלב II ושלב III בוחנים את ההשפעות של exenatide, exendin-4, semaglutide ושתי תרופות חידוש-PT320 ו- NLY01-על התקדמות PD. 7 רוקחים צריכים להיות חרוצים להישאר מעודכנים עם היתרונות המתעוררים של RAS GLP-1, במיוחד באינדיקציות חדשות כמו PD, ועוקבות אחר מהדורות של נתונים קליניים חדשים המדגישים בביטחון יותר את תפקידו של RAS GLP-1 ב- PD. בינתיים הם יכולים גם להעלות את המודעות לנתונים קליניים קיימים ממחקרים קטנים, ולסייע לחולים עם PD להבנה עמוקה יותר של טיפולים זמינים עתידיים.
מַסְקָנָה
האופי הנוירו -ניווני המתקדם של PD הוא אחד ההיבטים המאתגרים ביותר בניהול PD. בעוד שטיפולים עכשוויים יעילים לרוב במהלך התחלה, הם נוטים לאבד את היעילות ככל שעובר הזמן ורק מספקים בקרת תסמינים מבלי להתייחס לאופי הפרוגרסיבי הבסיסי של המחלה. RAS GLP-1, כמו Exenatide ו- Lixisenatide, הראו יתרונות בטיפול בפתולוגיה של PD במחקרי בעלי חיים ובניסויים קליניים שלב II, הפסקת התקדמות ועיכוב החמרת התסמינים. זו תהיה תכונה ייחודית שאם יאושרו באמצעות ניסויים בשלב III, עשויה להשפיע באופן משמעותי על הניהול הקליני של PD. על רוקחים להישאר מעודכנים בנתוני ניסוי קליני מתעוררים כדי לחנך את החולים על התפקיד הפוטנציאלי של RAS GLP-1 ב- PD ולספק המלצות לספקי הבריאות לשיפור הטיפול בחולים.
הפניות
1. המכון הלאומי להזדקנות. מחלת פרקינסון: גורמים, תסמינים וטיפולים. www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024.
2. Koch JM, Dashtipour K, Chen JJ. מחלת פרקינסון. בתוך: Dipiro JT, Yee GC, Haines St, et al, eds. טיפול תרופתי של דיפירו: גישה פתופיזיולוגית ו מהדורה 12. ניו יורק, ניו יורק: מקגרו-היל; 2023.
3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al. פרקינסון הבינלאומי והפרעות תנועה סקירה מבוססת ראיות סקירה: עדכון על טיפולים בתסמינים המוטוריים של מחלת פרקינסון. Docord Mov. 2018;
4. Olanow C, Schapira av. מחלת פרקינסון. בתוך: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al, eds. עקרונות הרפואה הפנימית של הריסון ו העדכון ה -21. ניו יורק, ניו יורק: חינוך מקגרו-היל; 2022.
5. Komici K, Femminella GD, Bencivenga L, et al. סוכרת מליטוס ומחלת פרקינסון: סקירה שיטתית ומטא-אנליזות. J Parkinson Dis. 2021; 11 (4): 1585-1596.
6. Ruiz-Pozo VA, Tamayo-Trujillo R, Cadena-Ullauri S, et al. המנגנונים המולקולריים של הקשר בין עמידות לאינסולין לפתוגנזה של מחלת פרקינסון. חומרים מזינים. 2023;
7. Kalinderi K, Papaliagkas V, Fidani L. GLP-1 Agonists: טיפול חדש במחלת פרקינסון. Int J Mol Sci. 2024;
8. Brauer R, Wei L, Ma T, et al. תרופות לסוכרת וסיכון למחלת פרקינסון: מחקר קבוצתי בקרב חולים עם סוכרת. מוֹחַ. 2020;
9. Triplitt C, Chiquette E. Exenatide: ממפלצת הגילה לבית המרקחת. J Am Pharm Assoc ו 2006;
10. Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, et al. Exenatide וטיפול בחולים במחלת פרקינסון. J Clin Invest. 2013;
11. Athauda D, Maclagan K, Skene SS, et al. Exenatide פעם שבועית לעומת פלצבו במחלת פרקינסון: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו. אִזְמֵל. 2017;
12. Meissner WG, Remy P, Giordana C, et al. ניסוי של Lixisenatide במחלת פרקינסון המוקדמת. N Engl J עם. 2024;
13. הקרן של פרקינסון. תַרגִיל. www.parkinson.org/living-with-parkinsons/treatment/exercise. Accessed September 15, 2024.
התוכן הכלול במאמר זה מיועד למטרות מידע בלבד. התוכן אינו נועד להיות תחליף לייעוץ מקצועי. הסתמכות על כל מידע שנמסר במאמר זה היא אך ורק על אחריותך בלבד.
